参考2019年骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南，MDS根据危险度分层较低危组（症状性贫血治疗，去甲基化治疗等）和较高危组（去甲基化，化疗和移植）。
较低危组：治疗目标是改善血细胞减少，提高生活质量。根据患者情况，可以观察或给予对症支持疗法，来那度胺（5q-），去甲基化药物等。目前在研的产品还包括Luspatercept，Roxadustat和Imetelstat，以及新一代去甲基化药物。
较高危组：治疗目标是抑制疾病进展，延长生存期，提高生活质量。治疗选择去甲基化药物，化疗或异基因造血干细胞移植。在研新药包括联合去甲基化药物（主要是阿扎胞苷），RAS通路（间接）抑制剂Rigosertib等。
Luspatercept由Celgene开发的一款一类新药，促进晚期红系释放减少患者对输血的依赖，在2018年ASH上，Luspatercept公布了两项阳性三期研究，成为当之无愧的明星产品。而β地中海贫血的适应症也于近日获批，比PDUFA时间提前近一个月。低危MDS的适应症大约明年上半年获批。
未来将支持低危MDS获批的临床三期研究为MEDALIST研究，本次是再次数据截至（2019年1月7日）的分析（Abstract 841），接受luspatercept治疗的72名患者（47.1%）和接受安慰剂治疗的12名患者（15.8%）的RBC-TI≥8周。48名（31.4%）接受luspatercept治疗患者仍在接受治疗，接受luspatercept的中位治疗时间为50.9周（5.9-147.0周），接受安慰剂为24.0周（范围7.4-103.0）。
尽管Luspatercept针对红系造血，但进一步分析MEDALIST研究（Abstract 4243），无论红系反应如何，相比安慰剂，Luspatercept对中性粒细胞和血小板均有较为明显提高。
顺便做个广告，明年Luspatercept将在国内启动临床研究。
一线临床三期研究报道来那度胺（LEN）联合Epoetin Alfa治疗低危，EPO难治非Del（5q）的MDS患者（Abstract 842），将患者分为Len（A组）和LEN EA（B组），主要终点为16周红细胞反应（MER）。1：1随机205例患者，195例可评估（A：96；B：99），ITT人群中A和B组的红细胞反应率分别为11.5% vs. 28.3%（P=0.004）。
136名完成16周研究治疗的患者中，28/72（38.9%）和10/64（15.6%）分别达到MER（P=0.004）。多变量logistic回归分析，只有LEN EA治疗是红系反应的独立协变量（P=0.01）。B组的MER中位持续时间为23.8个月，而A组的MER中位持续时间为13个月。治疗组之间>3级非血液学不良事件的发生率或分布没有显著差异。
LEN具有恢复EPO治疗敏感性的药理特性，在治疗中增加LEN是处理难治性患者的有效策略，且疗效较为持久。
去甲基化药物是较高危组MDS的主要治疗手段，阿扎胞苷（AZA）是最常选择的药物。MDS212研究是在日本开展的多中心三期临床研究（Abstract 845），对比AZA两种不同用法（5天 vs. 7天）治疗高危组MDS的预后情况。入组201例患者（AZA-7：99；AZA-5：102），中位年龄73.5岁。AZA-7 vs. AZA-5，2年OS分别为35.1% vs. 22.4%，2年LFS分别为27.3% vs. 20.5%。初步数据继续支持现有的AZA-7天治疗策略。
Guadecitabine（G）是一种全新的皮下去甲基化（HMA）药物，独特的药理特性使其理论上成为二代HMA类药物。ASTRAL-1研究是一项临床三期研究（Abstract 4235），评估G vs. 其他治疗选择（C），C包括阿扎胞苷，地西他滨或低剂量阿糖胞苷三种选择。
1：1入组815例患者（G：408；C：407），C组包括地西他滨（43%），阿扎胞苷（42%）和低剂量阿糖胞苷（15%）。ITT人群分析，首要终点分别为CR：19.4% vs. 17.4%，OS危险度为0.97。
尽管在亚组分析中可以找到利用Guadecitabine的点，但很明显研究设计有瑕疵。
以AZA为基础的联合治疗是较高危组MDS的研究热点。
AZA联合Venetoclax （Ven）vs. Venetoclax治疗复发难治MDS的临床Ib期研究（Abstract 565），46例患者（联合组24例，Ven单药组22例），入组中位年龄76岁。中位随访4.7个月，联合对比单药，ORR分别为50% vs. 7%，中位PFS分别为未达到vs. 3.4个月。联合组的9个月OS为83%，单药组6个月OS为57%。
联合治疗的耐受性良好。尽管研究结果较历史数据要好，但研究结论不支持单药Ven治疗晚期MDS患者，可以考虑两药联合。
AZA联合Venetoclax （Ven）治疗初发高危MDS的临床Ib期研究（Abstract 568），分析57例患者数据，ORR（包括CR）为18例，cCR为22例，SD为11例，2例患者PD。12个月的DOR（ORR）为74%，PFS为59%，18个月预估OS为74%。
上述两个AZA联合Ven的研究结论支持：1. 联合治疗耐受性良好；2. 值得进一步探索一线治疗。
AZA联合Rigosertib（一种全新的RAS-RAF-MEK和PI3K通路抑制剂，Onconova公司）作为一线方案治疗高危MDS患者的临床II期研究（Abstract 566），入组39例患者，中位年龄64岁。联合治疗的ORR为90%，CR为34%，相比AZA单药历史数据（ORR，38%，CR<20%）有明显优势。
治疗反应支持中位时间12.2个月，至最佳反应时间仅1周。因此，Rigosertib的一些特点如口服，无叠加毒性以及协同药理机制等，有可能联合AZA成为一线高危MDS治疗的新选择。不过光吹牛没用，三期研究看一看。
AZA联合CB-839（谷酰胺酶抑制剂，谷酰胺酶广泛表达于AML和高危MDS细胞表面）治疗晚期MDS的临床II期研究（Abstract 567），分析16例患者数据。中位随访8.6个月，中位接受3个周期的治疗。
62.5%的患者获得广义CR，31.3%获得SD，1例没反应。中位至CR时间为2.5个月，中位OS为10.15个月，EFS为10.42个月。
AZA联合CD47单抗（Magrolimab，5F9）治疗MDS和AML患者的临床Ib期研究（Abstract 569），分析43例患者（18 MDS，25 AML）中位年龄73岁，有疗效数据人群中，13/13（100%）MDS患者获得ORR其中7例（54%）获得CR。另外，CD47是表达于白血病干细胞的表面标志之一，因此联合治疗有望减少后期复发。
AZA联合Olutasidenib（新型IDH1抑制剂，FT-2102）治疗IDH1突变MDS的临床I/II期数据（Abstract 674），入组20例患者接受FT-2102单药（SA，N=6）或联合AZA（COMBO，N=14）治疗。
安全性和有效性数据参考下图，IDH1可以增强AZA的治疗效应，CR达55%，ORR为73%。类似这样非常小人群的新药，开发策略值得仔细斟酌。
最后再介绍两个新药治疗MDS的进展：H3B-8800和Enasidenib。
RNA剪切突变和表观遗传学是MDS的两种主要发病原因。H3B-8800是近年来最有希望成药的作用于RNA剪切体的新药，在临床I期研究中（Abstract 673），在欧美24个研究中心入组84例髓系肿瘤患者，分别为AML（38），CMML（4），HR-MDS（20），LR-MDS（21），未知风险MDS（1）。
88%的患者存在特定剪切体突变，最常见类型包括SRSF2，SF3B1，U2AF1。
最常见的TEAE包括腹泻（68%），呕吐（42%），QT间期延长（21%），恶心（16%），乏力（16%）；常见DLT为QTcF延长>500msec（20mg组1例，40mg组2例，均≥3级）无心律失常性心动过缓（14mg组1例）。
1例患者（LR-MDS）出现持续性骨髓衰竭，MTD尚未确认。
H3B-8800吸收快速，目前未获得CR或PR治疗反应，1例CMML出现血小板反应持续约13周，14%患者对输红细胞和血小板的依赖度有所降低。
Enasidenib（IDHIFA）已获批治疗IDH2-RR-AML，MDS中也有5-10%的患者存在IDH2突变。在一项临床II期研究中（Abstract 678），探索Enasidenib单药或联合AZA治疗MDS的临床可行性。
分析18例患者数据，ORR为67%，在初发MDS患者中联合AZA获得100%的ORR，在HMA治疗失败且单药Enasidenib的ORR则为50%。
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