作者：车斯尧 何龙光 陈钦寿 黄思敏
文章来源：中华肝胆外科杂志, 2016,22(06)
原发性肝癌(PLC)是世界上常见的恶性肿瘤，严重影响着人们的健康。虽然目前PLC的治疗方法较多，但是总体治疗效果仍不理想。
近年来，随着消融、介入、化疗、放射及分子靶向治疗技术的发展，非手术治疗方式在肝癌综合治疗中起着越来越重要的作用。而个体化的多学科综合治疗模式也将是今后肝癌治疗的重要发展方向。本文就肝癌的非手术治疗的现状及其进展作简要综述。
原发性肝癌(primary liver cancer, PLC)为全球常见五大恶性肿瘤之一。由于90%的PLC为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，因此，PLC一般即是指HCC。手术切除一直是治疗肝癌的首选方法。然而，由于大部分肝癌患者就诊时已失去了最佳手术时机，因此，手术之外的其他治疗手段十分重要。近年来，随着介入、消融、化疗、放射及生物治疗技术的发展，非手术治疗方式在肝癌个体化多学科综合治疗模式中起着越来越重要的作用。
一、介入治疗
肝动脉化疗栓塞(TACE)主要用于无手术指征的中晚期肝癌以及手术前后的辅助及姑息治疗，是中晚期肝癌的首选和最有效的治疗方法。无法手术的患者，若无TACE绝对禁忌，在可耐受的情况下，都可行TACE治疗。TACE应用于肝癌切除术前，通过缩小肿瘤，可使一些无手术切除指征的肝癌具有可切除条件及手术指征。HCC术后辅助TACE是减缓HCC早期复发的一个独立保护因素，能够显著改善患者的远期预后。研究显示，术后辅助性TACE对肿瘤直径>5.0 cm的高危肝癌患者是有益的。
然而，反复行TACE可使肝内血管变细，增加操作难度和肝功能损害程度，严重者可导致无法操作。此外，肿瘤血管闭塞、广泛侧支血管供血等原因亦使癌细胞不能全部灭活。随着TACE技术的改进和发展，出现了一些比传统TACE治疗副作用更少、更加安全且治疗效果更好的方法。
例如，选择性或超选择性TACE可使栓塞更精确、组织坏死更彻底，并且肝功能受损更轻。药物洗脱微球TACE可在增强局部药物浓度的同时改善患者的耐受性、减少治疗相关副作用。此外，经皮肝穿刺注射热碘油联合TACE的效果也明显优于常规TACE治疗。以往对合并门静脉血栓的肝癌患者是否适合TACE治疗存在争议。
近年的研究证实，只要肝癌患者的门静脉闭塞后能够形成适宜的侧支循环，行TACE治疗是安全的。目前的研究普遍倾向于TACE和其他治疗方法的组合序贯应用，这也为TACE的治疗研究提供了一个新的思维模式。TACE中的碘油栓塞可使瘤内血供减少，使肿瘤缩小并削弱'热流失效应'，形成肿瘤包绕。
在此基础上消融灭活肿瘤，可以达到较好的治疗效果。TACE联合射频消融(RFA)序贯治疗为目前最常用的组合治疗方式，不仅可以弥补各自的不足，还可以起到相互促进作用。
研究表明，与单独RFA法相比，应用TACE＋RFA疗法治疗直径3.1～5.0 cm的原发性肝癌，能显著延缓肿瘤局部进展时间。此外，Meta分析也表明联合TACE和RFA两种疗法比单纯应用其中一种疗法的效果更好。由于TACE＋RFA法对于直径≥3 cm以及复发的多个肿瘤的肝癌患者的疗效明显，因此有学者建议对于这些患者首选TACE联合经皮肝穿刺射频消融术治疗。
二、消融治疗
消融治疗是早期可切除肝癌的一个比较好的选择。最常用的消融治疗包括经皮无水乙醇注射(PEI)、RFA、微波消融、氩氦刀冷冻、激光疗法(laser-induced thermotherapy, LITT)、高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound, HIFU)、不可逆性电穿孔(irreversible electroporation, IRE)等。随着影像技术、操作技术以及设备的发展更新，消融治疗的指征不断扩大，很多以前无法消融治疗的病例现在均可进行消融治疗，而且预后也得到进一步改善。
1.无水乙醇注射：
传统观点认为乙醇的渗透能力有限，对较大的非均质性肝癌可能会存在灭活不全的缺点，因此早期该技术多用于直径<3 cm、病变个数≤3个的初发或者复发肝癌患者。只要治疗得当，PEI可取得与手术相同的治疗效果，治疗后患者5年生存率可达到70%。由于PEI具有需要反复多次注射，无法一次性根治以及易损害临近结构甚至造成肿瘤沿针道种植播撒等缺点，其临床应用受到一定限制。
近年来，随着超声技术的发展和PEI操作技术的改进，超声引导下PEI治疗技术有了很大进步，出现了多点、多方向、多平面穿刺技术以及加热乙醇注入瘤体技术。这些技术的应用不但可使PEI适用于直径3～5 cm甚至>5 cm肝癌的治疗，并可有效治疗某些难以手术切除治疗的病例，如多发性肝癌、合并门静脉癌栓肝癌及位于大血管旁的肝癌等。随着新技术的逐渐应用，PEI也能有效治疗中晚期及大肝癌患者。
2.射频消融：
RFA是一种有效的、可重复使用的肝癌治疗手段，也是国内外应用最广泛的消融方法。RFA主要适应于肿瘤分化程度好、癌灶周围微浸润区及癌周转移灶范围较小的HCC，因为这些肿瘤容易通过多点和多次RFA获得病理性的完全消融。对于直径≤2 cm的肝癌，特别是中央型肝癌，RFA的疗效甚至优于手术治疗。
因此，对于直径≤2.0 cm的早期小肝癌，RFA被推荐为一线治疗方法。但是，RFA对直径>5 cm的肝癌疗效略差，侵犯临近大血管或血供丰富的肿瘤由于热量流失，不但灭活效果降低而且亦使临近特殊部位肿瘤安全消融的范围不足，容易发生针道转移、穿刺导致周围脏器损伤。
随着RFA治疗技术的改进以及人造腹水、胸水等方法的临床应用，许多以往认为是经皮RFA相对禁忌的肿瘤现在已可以得到很好的治疗，例如靠近胆囊、肾脏、肠管以及膈肌等特殊部位的肿瘤。对于某些不适合经皮RFA的肿瘤，可采用术中射频消融进行治疗。
术中射频消融具有较高的有效性和安全性。相关研究还证实，采用血管内RFA治疗肝癌合并门静脉癌栓可以使门静脉获得不同程度的再通。近年来超声造影技术的迅速发展，使得实时评估消融效果成为可能，很大程度上提高了RFA的安全性和可靠性。
3.微波消融：
微波消融可将特制的微波针穿刺到肿瘤中心区域，释放微波磁场使周围的分子高速旋转运动并摩擦升温，从而使肿瘤组织凝固、脱水坏死。它具有升温快、温度高、组织穿透性强、凝固区坏死彻底、受血流影响小等优点，可广泛用于肝癌的治疗。但是，该法有造成皮肤烧伤、肝包膜下出血、严重疼痛等风险，不适合治疗靠近胆囊、膈肌或大血管周围等特殊部位的肿瘤。
微波消融主要经皮、腹腔镜下及开腹手术进行。对于直径<2 cm的肝癌，采用一次微波消融治疗基本可完全灭活癌灶，但是对于直径>3 cm的肿瘤组织，则需要采用多针、多点的组合穿刺方式。另外，还有研究提示该技术可用于治疗位置不佳或直径>3 cm的肿瘤，且无治疗部位肿瘤复发的风险。
4.不可逆性电穿孔：
IRE又称为'纳米刀'，是近年出现的一种新型消融技术。纳米刀具有其他消融技术不具备的优点：治疗区域可恢复正常功能且可保留周边的血管、神经等重要组织；治疗彻底、边界清晰、时间短；不受热池效应影响、疗效过程可实时监控。
因此，纳米刀治疗特殊部位的肝癌比普通热消融有更大的优势。然而，该技术也存在许多不足。例如治疗过程中有心率失常、肌肉强烈收缩的风险，电极针置入时有发生气胸和出血的风险。
而且，该法不适用于植入心脏起搏器或除颤器等电子设备和金属零件的患者以及有癫痫病史、心律失常病史或近期发生心肌梗死的患者。研究报道，在靠近肠管、大血管等不适合手术、RFA等治疗的患者，IRE治疗的总体反应率为72%，对于直径<3 cm的癌灶消融率可达到93%。亦有报道，对癌灶附近有重要结构的肿瘤实施IRE治疗，癌灶消融率可达到100%，并且无胆管狭窄和门静脉血栓等并发症。IRE对肿瘤包绕或临近血管等重要组织的治疗优势在其他肿瘤治疗中也有体现。
例如在胰腺癌用IRE治疗瘤灶包绕肠系膜上动脉或肝动脉>180°的肿瘤，术后复查CT未发现治疗区血管损伤。相信随着纳米刀技术的广泛推广，将会使更多之前无法行消融治疗的肝癌患者受益。
除了上述方法，消融治疗还有HIFU、LTT、冷冻治疗等方法。肝癌冷冻疗法的典型方法为氩氦刀，可在超声或CT引导下穿刺入肿瘤组织内。该技术具有对正常肝组织及邻近大血管损伤小、简便安全等优点，且可诱发消融周边形成高免疫区，增强机体免疫功能。
HIFU和LTT由于都具有各自缺点：HIFU聚焦区域小，容易受胃肠道气体及肋骨的影响，需反复多次进行，容易损伤正常肝脏组织，治疗时间长；LTT凝固肿瘤范围小、时间长、费用较贵。这些缺点限制了两者的临床应用。
三、全身治疗
1.分子靶向药物治疗：
近年来，以索拉菲尼为代表的分子靶向药物治疗晚期HCC取得了突破性进展，为肝癌的分子靶向治疗提供了新的研究思路。对于不能手术切除和远处转移的晚期HCC患者，索拉菲尼是目前唯一取得肯定疗效的分子靶向治疗药物。
该药具有特异性强、基本不损伤正常组织等优点。索拉菲尼是一种口服的多激酶抑制剂，主要通过抑制肿瘤细胞增值和新生血管形成双重作用达到抗肿瘤目的。索拉菲尼治疗肝癌疗效明显，已有多项临床试验显示索拉菲尼能使晚期肝癌患者的中位生存期延长3个月。
Meta分析表明采用索拉菲尼治疗的患者在疾病进展时间和总存活率方面优于安慰剂，并且没有严重的毒副作用。有报道称，对于合并门静脉癌栓的肝癌患者，索拉菲尼可以使肿瘤病灶明显缩小、门静脉癌栓消失，最终使肿瘤降级得以手术切除。对于合并肝炎和肝硬化的肝癌患者，索拉菲尼同样可以改善他们的生存期。索拉菲尼为第一个可以改善晚期肝癌患者生存期的药物，已被列为晚期肝癌的一线治疗药物。
然而，索拉菲尼临床总体获益率较低，而且费用昂贵，限制了其在临床的广泛应用。寻找类似索拉菲尼的肝癌治疗药物研究也在开展中。比较一线治疗药物血管生成抑制剂Linifanib与索拉菲尼的Ⅲ期临床试验表明，虽然两组患者的中位生存期类似，但是Linifanib的安全性相对较低。
此外，对使用索拉菲尼后出现进展的肝癌患者再次使用二线治疗药物的临床试验也正在开展中，包括安全性和抗癌疗效的较好瑞戈菲尼。
为了进一步提高晚期肝癌治疗的疗效，以索拉菲尼为基础的各种联合治疗方案(例如索拉菲尼联合TACE、RFA或放射治疗等)及其疗效已成为近年研究的热点。在合并门静脉癌栓的肝癌患者，使用TACE联合索拉菲尼治疗方案，与单纯TACE治疗比较，能获得更长的生存期和更高的肿瘤控制率。
亦有研究表明，索拉菲尼联合RFA治疗方案能使肝癌患者获得更长的中位生存时间。相信随着分子靶向药物研究的深入，这种联合治疗方案有望为肝癌患者带来更多的治疗获益。
2.干细胞及免疫治疗：
许多研究证实，干细胞能对肝癌起到一定的治疗作用。在临床上，干细胞移植主要作为TACE、手术切除等治疗的一种辅助手段。对于肝功能损害较重不适合TACE的患者，使用自体骨髓间充质干细胞移植和肝动脉栓塞的联合治疗方案能取得一定的疗效。
有报道称，对肝功能较差不适合手术切除的患者，在TACE后，将含有干细胞的自体骨髓单核细胞层注入到相应的肝叶，其肝功能和体积参数明显比单行TACE治疗好。
对于适合行手术治疗的HCC患者，自体干细胞也可作为肝切除术患者的辅助治疗。研究报道，HCC患者在术前输注自体干细胞，3周后行肝部分切除治疗，其术后肝功能改善明显。对于已经行广泛肝切除术的肝癌患者，术后进行自体干细胞移植可改善肝脏体积、肝功能、临床评分等。对于不适合手术治疗的肝癌患者，自体骨髓干细胞移植治疗可以有效提高患者症状缓解率，延长生存期，为晚期肝癌治疗的一种新方法。
除了干细胞治疗，免疫治疗作为一种新的肝癌生物治疗手段，也越来越受到关注。树突状细胞(DC)和细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)免疫治疗可以弥补手术、放疗、化疗等传统方式'不彻底、易转移、副作用大'等不足，是国际公认的有希望消灭癌细胞的第四大肿瘤治疗技术。研究证明， DC的整体安全性和耐受性良好，可使终末期肝癌患者的整体生存时间延长。
手术治疗后再接受IL-2和抗CD 3活化的CIK过继性免疫治疗可以明显降低HCC复发率并延缓第一次术后复发时间。在肿瘤直径超过5 cm的患者，接受CIK细胞治疗的患者生存期较单独接受手术治疗的患者生存期长。CIK联合其他疗法亦可取得较好的疗效。例如TACE＋RFA＋CIK法可以使疾病控制率达到95.3%，与使用TACE联合RFA治疗相比，有更长的总生存期和无病生存期。
临床荟萃分析亦表明，CIK细胞治疗能够延长接受TACE或者RFA的肝癌患者的生存期。虽然DC-CIK具有无可比拟的治疗优势，但是也存在着如靶标不够确切、治疗方案设计和实施不够合理规范、疗效评价体系不完善、费用较高等问题。相信随着对免疫治疗方案及技术的不断探索，免疫治疗会给越来越多的肝癌患者带来益处。
3.系统化疗：
由于大多数抗癌药物对HCC的敏感性较差，以往的单药或联合化疗对晚期肝癌患者的有效率难以超过25%。最近，一项多中心的Ⅲ期临床试验结果提示对一些晚期HCC，应用奥沙利铂联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙的FOLFOX4治疗方案可为患者带来一定的局部控制和生存获益。然而，由于该研究尚未全部完成，故对该方案的临床疗效目前尚无定论。
此外，索拉非尼联合5-氟尿嘧啶治疗进展期肝癌的Ⅱ期试验结果显示，该组合对疾病进展和总生存期有利。相信随着对化疗方案的不断探索以及研究的不断深入，全身系统化疗也会给肝癌患者带来福音。
四、放射治疗
放射治疗作为肝癌综合治疗的重要手段，主要适用于不能手术治疗的患者，尤其适用于腹腔淋巴结转移及合并门静脉癌栓的治疗，多属于姑息性治疗手段。高剂量三维适形放射治疗的反应率高达62.3%，不失为肝细胞癌伴门静脉血栓患者的一种安全、有效的治疗方法。
根据报道立体定向放射治疗伴门静脉癌栓或下腔静脉癌栓的肝癌患者的完全反应率和部分反应率也可达到36.6%和39.0%。另有一项研究报道，立体定向放射治疗在未经治疗的孤立性肝癌具有较好的局部控制率和总生存率，是手术切除和消融之外的又一较好的治疗选择。
其局限主要表现在对瘤体大或病变广泛的肿瘤治疗时适形度差，照射剂量不均匀，对正常肝脏细胞损伤大(高剂量)。在外放射治疗手段不断进步的同时，以125I粒子植入为代表的内放射治疗也可在不同程度上改善肝癌患者的情况。内放射治疗的质子射线疗法和125I粒子植入治疗法都可以改善伴有门静脉癌栓的肝癌患者的生存期。
研究报道，在肝癌患者术后联合125I粒子植入治疗，术后肿瘤复发时间和生存率都优于单纯手术治疗组。国内相关学者联合序贯应用TACE＋RFA＋125I粒子植入治疗原发性肝癌，肿瘤完全坏死率达到96%，近期疗效明显。
质子和重离子技术是国际公认的最先进、尖端和复杂的放疗技术。对某些常规放疗不敏感或抵抗的难治性肿瘤，质子和重离子技术治疗具有较好的疗效和较高的安全性。国内首批质子和重离子技术治疗临床试验也已完成。研究提示质子重离子系统治疗无论是在安全性还是即期疗效方面，都取得了令人满意的结果。相信随着质子重离子技术的推广应用，必将有越来越多的肿瘤患者从中获益。
五、中医药及心理治疗
中医药治疗为中晚期患者常用的辅助治疗方法。其治疗原理是通过调理整体状态，提高免疫力，在保护肝脏的同时加强机体抗癌作用，减轻因放疗、化疗及其他治疗所致的不良反应，同时促进肝癌患者手术伤口的愈合、改善癌症相关症状，提高患者生存质量和延长生存期。
当患者被诊断为癌症时，往往难以适应，会出现严重的心理应激反应和情绪反应。这些反应直接影响着疾病的治疗效果和康复程度。心理康复治疗是应对这些反应的一种有效的方法，不仅可以帮助患者正确对待自己的病情，而且可以增强患者对抗疾病的信心。患者以最佳的心态接受治疗，不但可以减轻治疗带给患者的痛苦，而且还可以提高各种治疗的疗效，从而提高患者的生活质量和延长患者的寿命。
六、总结与展望
综上所述，对于早期肝癌，若无手术切除或肝移植治疗指征，可首选RFA等经皮消融术。
此外，近来发展的IRE更是治疗特殊部位肿瘤的利器。经皮消融术是非手术治疗中一线根治性治疗方法，是唯一可使患者获得治愈的选择。对于一些无手术指征的中晚期肝癌，TACE是目前可提高患者生存期的主流技术。TACE联合其他治疗方法也可以不同程度地提高患者生存率并改善生活质量。晚期肝癌患者常常肝功能较差，容易出现血管浸润或肝外转移。非手术治疗中的分子靶向治疗、干细胞免疫治疗、系统化疗及放疗技术也能给患者带来获益。随着非手术治疗方法的发展，新技术不断出现，应用多种方法综合序惯治疗HCC提高患者总体疗效的方式已经得到人们的普遍认可。
例如对于体积较大的肿瘤使用TACE＋RFA＋125I粒子植入＋免疫＋抗病毒的综合治疗方案可使患者获益较大。
该法首先利用TACE对肿瘤进行包绕，然后以消融对肿瘤进行灭活，接着以粒子植入对残留病灶进行后期持续灭活，再以免疫疗法对循环以及组织中的癌细胞进行杀灭，最后利用抗病毒延缓抑制肿瘤发生。
又如IRE＋125I粒子植入＋免疫＋抗病毒对特殊部位肿瘤的综合治疗方案。然而，需要指出的是，综合治疗并非多种治疗方式的任意简单罗列。采用何种技术或者采用何种联合序贯治疗的方式，以何种顺序进行治疗，取决于患者肿瘤的数量、大小、位置等肿瘤情况以及患者的身体情况、肝功能等综合情况。只有将有效治疗方法与具体患者情况有机结合，合理、序贯的综合应用，才能制定出最佳的个体化综合治疗方案，发挥各种治疗方法的协同作用，取得最佳的治疗效果。
参考文献【略】
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