中国医学科学院肿瘤医院 王金万
结直肠癌发病率约占所有肿瘤的10%~15%，占西方国家癌症死亡的第二位，在我国居第五位。近年来，化疗逐渐成为结直肠癌综合治疗中的重要组成部分，以及防治远处转移的主要手段。
大肠癌的化疗已有诸多规范可循，但实际临床工作中尚有一些具体问题值得进一步强调或思考。本文探讨了实际临床工作中经常遇到的五个问题。
1 低剂量和高剂量亚叶酸钙（LV）联合氟脲嘧啶（5-FU）的疗效有无差异？高剂量是否一定比低剂量好？
LV作为生化调节剂能增强5-FU的抗肿瘤作用，自上世纪80年代中期开始应用于临床。无论是高剂量还是低剂量联合5-FU均较5-FU单药提高有效率，并延长患者总生存。Mayo和De Gramont两个经典的方案中LV采用了不同的剂量: 分别为20 mg/m2（低剂量LD-LV）和200 mg/m2（高剂量HD-LV）。在一些早年的5-FU每周方案的临床研究中，LV的剂量高达500 mg/m2。
循证医学证据
一些临床前研究表明，LV达到较高的浓度（20 umol/L）时才能发挥其对5-FU的最佳生化调节作用，但也有一些不同的研究结果显示，当LV的浓度达到1 umol/L后，进一步提高浓度并不能增强其对5-FU的调节作用。虽然LV的最适临床剂量目前仍未确定，但随机对照的临床试验结果表明，5-FU单药化疗时采用HD-LV的疗效并不优于LD-LV，且可能增加不良反应。
三项随机对照研究在5-FU剂量相同的情况下考察了HD-LV或LD-LV的疗效和安全性。
德国的一项随机对照研究比较了5-FU每周方案（500 mg/m2）联合高剂量（500 mg/m2）或低剂量（20 mg/m2）LV的疗效（291例）。结果表明，HD-LV和LD-LV组的疗效相当，客观有效率分别为21.6% 和17.5%，PFS分别为29.3周和30周，中位总生存分别为55.1周和54周。HD-LV组Ⅲ/Ⅳ度腹泻的发生率显著高于LD-LV组（27% vs. 16%），Ⅰ/Ⅱ度腹泻的发生率也显著增加（32.4% vs. 16.1%）。两组的其他不良反应（包括恶心、黏膜炎、贫血、白细胞减少和结膜炎）无显著差异。
Yachou等的一项小样本（83例）的随机对照研究比较了5-FU Mayo方案（连用5天）中LV高剂量（200 mg/m2）和 低剂量（20 mg/m2）的疗效。结果显示，HD-LV组的客观有效率虽然高于LD-LV组（16.2% vs 8.3%，P=0.48）， 但两组的OS无显著差异（323天 vs. 346天）。
Labianca等的研究（422例）也表明，Mayo方案中，高剂量左旋LV（100 mg/m2）和低剂量左旋LV（10 mg/m2）的疗效无差异，客观有效率分别为9.3%和10.7%，中位生存时间均为11个月。不良反应发生率两组相似。
上述研究中的化疗方案均为5-FU单药，迄今尚无随机对照研究来比较5-FU与奥沙利铂或伊立替康联合时，LV的剂量是否会对疗效和不良反应产生影响。但可以推测的是，LV剂量的高低不会显著影响联合方案（如FOLFOX方案或FOLFIRI方案）的疗效，但LD-LV在不良反应上可能更具优势。Stephen等开展的一个小样本的非对照Ⅱ期研究结果支持这一推测。该研究采用含LD-LV（20 mg/m2）的FOLFOX 6 方案治疗了40例晚期结直肠癌患者，其客观有效率（49%）和中位生存时间（14.2个月）与历史对照相近，但一些不良反应较历史对照减轻，Ⅲ度腹泻、黏膜炎、呕吐和疲乏发生率分别仅为5%、5%、3%和0%。
QUASAR协作组开展的研究则证明了5-FU单药作为结肠癌术后辅助治疗时，高剂量（175 mg）和低剂量（25 mg）左旋LV的疗效相同，患者3年无复发生存率分别为70.1%和71.0%。
结论
综上所述，无论在术后辅助治疗还是转移性结直肠癌肿的治疗中，HD-LV的疗效并不优于LD-LV。因此，在临床实践中，可以采用LD-LV，不仅降低医疗费用，还可减少不良反应。
2 中国人对大肠癌术后辅助治疗能耐受多少个周期？
NCCN指南中推荐FOLFOX方案和FLOX 方案作为Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的标准方案。XELOX方案是晚期结直肠癌另一个常用的含奥沙利铂的方案，虽然考察其在术后辅助治疗中作用的临床试验尚未报告最终生存结果，但在我国，目前已将其应用于结直肠癌的术后辅助治疗中。
NCCN指南推荐术后辅助化疗的时间为6个月，即FOLFOX4方案12个周期，FLOX方案3个周期。我国结直肠癌术后常用的方案为FOLFOX4方案和XELOX方案。如按半年计算，XELOX方案需化疗8个周期。
FOLFOX4方案和XELOX方案均含奥沙利铂，主要的不良反应包括消化道反应、骨髓抑制、神经毒性和手足皮肤反应等。外周神经毒性是奥沙利铂的剂量限制性毒性之一。当奥沙利铂的累积剂量超过800 mg/m2时，10%的患者可出现严重的外周神经毒性。
循证医学证据
MOSAIC试验中，FOLFOX4方案组只有74.7%的患者完成了计划的12个周期化疗。奥沙利铂中位累积剂量为820.8 mg，即相当于FOLFOX4方案9.6个周期，相对剂量强度为80.5%。Ⅲ度神经毒性的发生率12.4%，其中92%的患者在1年内减轻或恢复。
No.16968试验比较了 XELOX方案和5-FU/LV（bolus，Mayo方案）用于Ⅱ/Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的疗效和安全性，共入组1886例患者，计划XELOX方案（3周）的周期数为 8个（24周）。目前已公布了安全性结果。只有69%的患者完成了计划的8个周期化疗，奥沙利铂的中位累积剂量904.8 mg/m2，相对剂量强度为87%。约1/3患者奥沙利铂需要减量，9%的患者需提前停用奥沙利铂。总体上，22%的患者因不良反应提前终止治疗，导致提前终止治疗的毒性反应主要是消化道反应（8%）、血液学毒性（4%）和神经毒性（3%）。Ⅲ/Ⅳ度外周神经毒性的发生率为11%。
国内尚缺乏大肠癌术后辅助化疗的前瞻性研究。杨林等报告的一项回顾性研究中，分析了中国的结直肠癌患者术后接受FOLFOX4双周方案和XELOX 3周方案的耐受性。结果显示，FOLFOX4方案和XELOX方案的中位治疗周期数分别为8和6个，奥沙利铂的累积剂量分别为680 mg和780 mg。从这一结果看，我国大肠癌患者术后辅助化疗奥沙利铂的耐受剂量可能略低于西方国家。不良反应也是提前终止治疗的主要原因。
结论
虽然FOLFOX4方案和XELOX方案的总体不良反应较温和，但上述研究表明，并非所有的患者均能按计划完成12或8个周期的化疗。因此，临床医生应事先了解患者对这两个方案的耐受性规律，在实际治疗过程中根据患者的耐受情况及时调整药物剂量和方案。
3 FOLFOX方案或FOLFIRI方案治疗过程中进展，二线治疗中再含5-FU是否有用？
如果在一个方案的治疗过程中或治疗后短期内后出现肿瘤进展，往往提示肿瘤对这个方案中的药物均产生了耐药，因此，后续方案最好选择其他药物。但回顾晚期大肠癌化疗的临床研究和实际临床经验，一线FOLFOX方案或FOLFIRI方案失败后，二线治疗时往往继续保留氟脲嘧啶。这样做有哪些科学依据？
循证医学证据
首先，临床前研究结果表明，氟脲嘧啶与奥沙利铂和伊立替康之间对大肠癌细胞有协同抗肿瘤作用。奥沙利铂能减少5-FU分解成双氢氟脲嘧啶，降低细胞内TS酶的活性，因而可增强5-FU的抗肿瘤活性。氟脲嘧啶与伊立替康之间的协同抗肿瘤作用受两者给药时序的影响，先予5-FU后给伊立替康，两者的协同作用最强。
其次，临床研究中，一些随机对照试验结果支持在伊立替康联合氟脲嘧啶的方案失败后二线化疗方案中继续保留氟脲嘧啶。但对于一线奥沙利铂 5-FU方案失败后，二线应用伊立替康时是否应继续保留5-FU却缺乏循证医学证据的支持。
Rothenberg 等的研究入组463例一线IFL方案（伊立替康 5-FU/LV）失败的转移性结直肠癌患者，随机分组接受FOLFOX方案，奥沙利铂单药或de Gramont方案（5-FU/LV，持续静脉输注，双周重复）治疗。结果显示，FOLFOX方案组的客观有效率显著高于其他两组，分别为9.9%、1.3%和0%，TTP分别为4.6个月、1.5个月和2.7个月。Kemeny等的研究入组了214例序贯接受氟脲嘧啶和伊立替康均失败的晚期结直肠癌患者，随机分组给予FOLFOX4方案或持续静脉输注5-FU/LV方案治疗，两组客观有效率分别为13%和2%，TTP分别为4.8个月和2.4个月。这两项试验结果表明，对伊立替康和5-FU治疗均失败的结直肠癌患者，继续保留氟脲嘧啶并与奥沙利铂联合可发挥两者的协同抗肿瘤作用，获得“1 1>2”的效果。
V308随机试验的其中一组患者在FOLFIRI方案治疗失败后接受FOLFOX6方案治疗（69例），结果显示，ORR为4%，PFS为2.5个月。EPIC试验中含奥沙利铂的化疗失败后的转移性结直肠癌患者，随机分组，其中一组接受伊立替康单药化疗，ORR为4.2%，PFS为2.6个月。从这两项随机试验中的部分结果进行间接比较的结果显示，在含奥沙利铂的化疗失败后，二线治疗时伊立替康单药与伊立替康 5-FU的疗效似乎无显著差异。
结论
临床研究中，一些随机对照试验结果支持在伊立替康联合氟脲嘧啶的方案失败后二线化疗方案中继续保留氟脲嘧啶。但迄今尚无随机对照试验直接比较一线奥沙利铂 氟脲嘧啶方案失败后，二线应用伊立替康时继续保留氟脲嘧啶是否增加疗效。
4 如何操作晚期大肠癌化疗“Stop and Go”策略？
“STOP and GO”（“打打停停”）已经成为晚期大肠癌化疗的标准治疗策略。与连续治疗相比，采用这种策略可以在不牺牲疗效的前提下，更好地控制奥沙利铂带来的与累积剂量相关的神经毒性、减少其他不良反应，并减轻患者的经济负担。在临床实际操作中，多少周期后“STOP”？“STOP”多长时间？采用何种方案“GO”？原方案还是更改方案？这些都是临床工作者必须思考的问题。OPTIMOX1/OPTIMOX2和GISCAD的试验设计和结果给我们提供了一些有益的启示。
循证医学证据
在OPTIMOX1试验的设计中，研究组FOLFOX7方案化疗6个周期，然后改5-FU/LV（双周方案）维持12个周期，再继续用FOLFOX7方案6个周期。但实际上只有40.1%的患者按照方案要求重新使用了奥沙利铂。未能重新使用FOLFOX7方案的原因包括：化疗毒性未恢复（18.4%），神经毒性未恢复至≤1级（11%）；肿瘤进展（18.5%）；无特殊原因（17.5%），这些患者中大多数改用含伊立替康的方案继续治疗，这体现了研究中心临床医生的用药习惯以及对维持治疗后重新使用奥沙利铂的疗效缺乏信心。而回顾性分析表明，不同研究中心患者的生存时间与该中心重新使用奥沙利铂的比例呈正相关。与重新使用奥沙利铂比例为0的中心相比，如果一个中心50%以上的患者重新使用奥沙利铂，那么该中心患者的死亡风险下降35%。
OPITMOX1试验的结果给我们以下提示：“STOP”后在合适的时候重新使用奥沙利铂可能进一步延长患者的生存时间；“STOP”前应尽量避免产生严重的外周神经毒性，以免患者因神经毒性不能及时恢复而影响“GO”的启动。基于这一点考虑，由于FOLFOX7方案中奥沙利铂的剂量为130 mg/m2，6周期即已达到了奥沙利铂的最大耐受剂量（MTD），神经毒性发生率高。因此，采用奥沙利铂剂量更低的FOLFOX4方案或改良的FOLFOX6方案更为合适。
OPTIMOX2试验的结果进一步提示，在维持治疗进展后重新使用奥沙利铂有效，患者又可再次获得一定时间的PFS，而不必急于改用二线方案。OPTIMOX2试验的设计中，A组FOLFOX7方案 6个周期后改5-FU/LV方案维持（99例），直至肿瘤进展至基线水平，再重新使用FOLFOX6方案；B组则在6周期后完全停用化疗，进展至基线水平后重新使用FOLFOX7方案（103例）。结果显示，A组的中位PFS（9个月vs. 7个月，P=0.01）和中位生存期（26个月vs. 19个月）均优于B组。而两组在肿瘤进展至基线水平后重新使用奥沙利铂化疗患者的客观有效率分别为21%和25%。与OPTIMOX1试验不同的是， OPTIMOX2试验中患者在肿瘤进展至基线水平后才重新开始奥沙利铂治疗。
而对于FOLFIRI方案应如何采取“STOP and GO”策略？2006年ASCO会议上意大利学者报告的GISCAD研究给出了提示。该研究比较了FOLFIRI方案间断应用（化疗2个月，休2个月）与持续应用的疗效和耐受性。研究共入组336例患者。结果显示，两组的客观有效率分别为29%和35%，PFS为8.8个月和7.3个月，OS为16.9个月和17.6个月。两组Ⅲ/Ⅳ度腹泻和中性粒细胞减少的发生率无显著差异。
结论
结合上述研究结果以及实际临床经验，应用FOLFOX4方案在决定“STOP”时可以参考以下两点：（1）肿瘤不再继续缩小；（2）在出现严重神经毒性之前停药。按FOLFOX4方案计算一般为6~9个周期。维持治疗可至肿瘤进展，甚至进展至基线水平后再考虑“GO”。“GO”时不必急于更改方案，可以重新使用奥沙利铂以再次获得无进展生存。对于FOLFIRI方案可以采用完全“STOP”，然后再“GO”的治疗策略，这对减轻患者的经济负担和提高生活质量大有裨益。
5 可手术切除肝转移患者新辅助化疗几个周期比较合适？
大肠癌肝转移术前化疗可分为两类：无法手术切除的大肠癌肝转移，术前新辅助化疗可使10%~20%的患者转化为可手术切除；对于可手术切除的结直肠癌肝转移，术前新辅助化疗可使3年无复发生存率提高9.2%。
循证医学证据
研究表明，术前新辅助化疗疗程越长，术后并发症的发生率越高。Karoui等报告，术前辅助化疗周期数超过6个的患者术后并发症发生率为54%，而<6个周期的患者发生率为19%。Aloia 等的研究发现，术前化疗周期数超过12个周期的患者术后住院时间延长。
新辅助化疗可引起严重的肝损害。奥沙利铂主要引起肝窦状隙扩张。Nakano等的研究表明，与化疗周期数<6个的患者相比，术前奥沙利铂双周方案化疗周期数≥6个的患者发生窦状隙扩张的风险显著增加（RR=3.19）。而有肝窦状隙扩张的患者术后Ⅲ/Ⅳ度并发症的发生率显著高于无扩张者（40% vs. 6.3%，P=0.026），且住院时间延长（17.0±1.8 vs. 10.9 ±0.9天，P=0.006）。伊立替康可引起脂肪性肝炎。Jean-Nicolas等的研究中，发生脂肪性肝炎的患者术后出现肝衰竭的风险显著增加，术后90天内的死亡率可高达14.7%，远远高于无脂肪性肝炎的1.6%。因此，一般建议大肠癌肝转移患者术前新辅助化疗周期数不超过6个（双周方案），时间不超过3个月。
需要强调的是，大肠癌肝转移术前化疗的目的不是追求完全缓解（CR），而是在缩小肿瘤提高切除率的前提下，尽可能保证所有病灶的完全可切除性。结直肠癌肝转移全身化疗的CR率很低，一般不超过5%，但一些患者可出现部分肝转移灶的消失。Benoist等的研究表明，临床影像学检查完全消失的肝转移灶病例中，只有17%获得病理CR，30.3%在术中可见肉眼残存，因CR后无法定位切除的病灶中，1年内73%的患者原位复发。
研究提示，为了达到根治的目的，对于每一个肝转移灶均应尽可能争取手术切除。而对于化疗后达CR的病灶，术中往往很难定位以致于无法手术切除，患者也可能因此失去根治机会。因此，对于原本可手术切除大肠癌肝转移患者的新辅助化疗，不应拘泥于化疗的周期数，化疗中应及时评估，根据病灶的缩小情况确定合适的手术时机，切忌使原本可切除的病灶最终变成无法手术切除。而对于无法手术切除的大肠癌肝转移的全身化疗，一旦达到了可手术切除的目的，应尽早手术。
结论
术前新辅助化疗究竟做多少个周期合适，应根据患者的状况、化疗后病灶的缩小程度、化疗药物对肝脏的损害以及化疗对术后并发症的影响来决定。
