新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)
　　(2004年11月于长沙修定)
　　中华医学会儿科学分会新生儿学组
　　一、概念：
　　由于各种围产期因素引起的缺氧和脑血流减少或暂停而导致胎儿和新生儿的脑损伤，称之为缺氧缺血性脑病（Hypoxic - ischemic encephalopatly）。HIE在围产期神经系统疾病中占有重要位置。我国每年活产婴1800万-2000万，窒息的发病率为13.6%，其中伤残者为15.6%，每年约30万残疾儿童产生，严重威害我国儿童生活质量。
　　二、病因：
　　造成胎儿或新生儿血氧浓度降低的任何因素都可以HIE，与胎儿在宫内所处的环境及分娩过程密切相关。
　　（一）母亲因素：①母全身疾病：糖尿病、心、肾疾病、严重贫血、急性传染病。
　　②产科疾病：妊高症、前置胎盘、胎盘早剥和胎盘功能不全。
　　③母吸毒、吸烟、被动吸烟。
　　④母年龄＞35岁或＜16岁，多胎妊娠。
　　（二）分娩因素：①脐带受压、打结、绕颈；②手术产如高位产钳、臀位、胎头吸引不顺利；③产程中的麻醉、镇痛剂和催产药使用不当。
　　（三）胎儿因素：①小于胎龄儿、巨大儿；②畸形：如后鼻孔闭锁、喉蹼、肺膨胀不全，先心病；③羊水或胎粪吸入致使呼吸道阻塞；④宫内感染所致神经系统受损。
　　（四）产后因素：感染性肺炎、捂被综合征、RBC增多症等。
　　三、发病机制
　　发病机制十分复杂，许多环节未明,但主要与以下几方面有关:
　　（一） 脑血流改变：当窒息缺氧为不完全时，体内各器官血流重新分配以保证心、脑、肾上腺等组织血流量，如缺氧继续存在，这种代偿机制失效，脑血流灌注下降，出现第2次血流重新分布，即供应大脑半球的血流减少，以保证丘脑、脑干和小脑的血灌注量。此时，大脑皮质矢状旁区及其下的白质（大脑前、中、后动脉灌注的边缘区）最易受损，如窒息缺氧为急性完全性，上述代偿机制均无效，脑损伤发生在代谢最旺盛部位（丘脑、脑干核），而大脑皮层不受影响。
　　（二） 能量代谢障碍：被认为是其主要机理，脑所需的能量来源于葡萄糖氧化，缺氧时无氧糖酵解使糖消耗↑，乳酸增加，导致低血糖和代谢性酸中毒；ATP↓、细胞膜钠泵、钙泵功能不足，使钠、钙离子进入细胞内，造成细胞原性脑水肿，钙离子还可激活受其调节的酶，引起胞浆膜磷酯成分分解产生大量花生四烯酸；进一步产生血栓素，前列腺环素ATP↓→cAMP↓①影响突触之递质传递；②影响神经细胞的结构和功能；③许多依赖cAMP的血管活性物质功能下降→脑血管痉挛→脑组织受损。
　　（三） 神经毒性物质：脑缺氧时→兴奋性AA、氧自由基增加→阻断线粒体的磷酸化氧化作用，破坏细胞结构及酶等。
　　（四） 神经细胞凋亡：是细胞死亡的一种形式，是个体发育成熟和维持正常生理过程所必需，若过度凋亡即成为病理状态。最近研究证实，HIE可诱发神经细胞凋亡，多种病理机制交互作用的结果，使神经细胞急性坏死的同时，凋亡即已发生。可早至缺氧缺血后1小时，直至1～2周以后。
　　四、临床表现
　　HIE的神经症状生后逐渐进展，有的病例可由兴奋转入抑制甚至昏迷，于72小时达最重程度，72小时后逐渐好转、恢复。临床医生应对生后3天内的神经症状做细致的动态观察，给予分度。

　　新生儿HIE临床分度
　　项 目 轻 度 中 度 重 度
　　意 识 过度兴奋 嗜睡、迟钝 昏迷
　　肌 张 力 正常 减低 消失
　　原始反射 拥抱 稍活跃 减弱 消失
　　吸吮 正常 减弱 消失
　　惊 厥 无 通常伴有 多见或持续
　　中枢性呼衰 无 无或轻 常有
　　瞳 孔 改 变 无 无或缩小 不对称或扩大，光反射消失
　　前 囟 张 力 正常 正常或稍膨满 饱满紧张
　　病程及预后 兴奋症状在24小时内最明显，3天内逐渐消失，预后好 症状大多在1周末消炎， 10天后仍不消失者可能有后遗症 病死率高，多在1周内死亡，存活者症状可持续数周，后遗症可能性较大
　　五、诊断
　　本病史及临床表现常无特异性，易与新生儿期其他病相混淆，主要依据：
　　(一) 临床依据
　　1． 有明确的可导致胎儿宫内缺氧的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现：如胎动明显减少，胎心↓＜100次/秒，胎粪Ⅲ°以上混浊。
　　2． 出生时有窒息，尤其是重度窒息，如Apgar评分1分钟≤3′， 5分钟≤6′，抢救10分钟以上，需气管插管正压呼吸2分钟以上。
　　3． 生后12h内：意识障碍如过度兴奋（肢体颤抖、睁眼时间长、凝视等）、嗜睡、昏睡、甚至昏迷；肢体肌张力改变（减弱、松软），原始反射异常，如拥抱反射过分活跃，减弱或消失，吸吮反射过分活跃或消失，吸吮反射减弱或消失。
　　4． 病情重者可惊厥或频发惊厥，囟门张力增高。
　　5． 重症病例可出现脑干症状，如呼吸节律不齐，呼吸减弱，暂停等中枢性呼衰，瞳孔缩小或扩大，对光反应迟钝，甚至消失，部分患儿眼球震颤。
　　6． HIE应注意与产伤性颅内出血区别及宫内感染性脑炎、先天性畸形等。
　　（二）辅助检查
　　1． 化验检查 血气分析：了解缺氧及酸中毒情况；血糖、血电解质、心肌酶谱、肝肾功能可判断代谢紊乱及多脏器损害；磷酸肌酸激酶脑同工酶（CK-BB）、神经烯醇化酶（NSE）等可判断脑损伤的严重程度。
　　2． 影像学检查
　　目的是进一步明确HIE病变部位及范围，确定是否合并颅内出血和出血类型，动态系列检查对评估预后有一定意义。通常生后3天内以脑水肿为主，也可检查有无颅内出血；如要检查脑实质缺氧缺血性损害及脑室内出血，则以生后 4 ~ 10天检查为宜，3—4周后检查仍有病变存在，与预后关系密切。
　　2.1 C T所见：
　　(1) 双侧大脑半球呈弥漫性低密度影，脑室变窄，甚至消失，提示脑水肿。
　　(2) 双侧基底神经节和丘脑呈对称性密度增高，提示存在基底神经节和丘脑损伤，需与脑水肿并存。
　　(3) 在脑大动脉分布区见脑组织密度降低，提示存在大动脉及其分支的梗塞。
　　(4) 在脑室周围，尤其是侧脑室前角外上方呈对称性低密度区，提示脑室周围白质软化，常伴有脑室内出血、早产儿多见。
　　(5) 根据CT检查脑白质低密度分布范围可分为轻、中、重3度，CT分度并不与临床分度完全一致①轻度：散在局灶低密度影分布2个脑叶内。②中度：低密度影超过2个脑叶，白质灰质对比模糊。③重度：弥漫性低密度影，灰质白质界限消失，但基底节，小脑尚有正常密度，中、重度常伴有蛛网膜下腔出血，脑室内出血成脑实质出血。
　　2.2 B超检查所见
　　(1) 脑实质内广泛均匀分布的轻度回声增强，伴脑室、脑沟及半球裂隙的变窄或消失和脑动脉搏动减弱，提示存在脑水肿。
　　(2) 基底神经节和丘脑呈双侧对称性强回声反射，提示存在基底N节和丘脑损伤。
　　(3) 在脑动脉分布区见局限性强回声反射，提示存在大脑大动脉及其分支的梗塞。
　　(4) 在冠状切面中，见侧脑室前角外上方呈倒三角形双侧对称性强回声区；矢状切面中沿侧脑室外上方呈不规则分布强回声区，提示存在脑室周围白质软化。
　　2.3 脑功能状态检查
　　2.3.1 脑电图检查
　　EEG可反映疾病时脑功能障碍改变，在HIE的早期诊断及预后判断中起一定作用。
　　（1） HIE的EEG表现以背景活动异常为主，以低电压，等电位和爆发抑制为多见。
　　（2） 生后1周内检查脑电图异常程度与临床分度基本一致，2—3 周后EEG仍无显著好转，对判断预后有一定意义。
　　（3） 若能做24小时动态EEG，更能提高临床应用价值。
　　2.3.2 脑血流动力学检查 应用彩色多普勒超声可有效地测定大脑前动脉、中动脉、后动脉血流速度、血管阻力，评价脑血流动力学变化。
　　2.3.3 脑代谢检查 磁共振频谱（MRS）是一种无创性检测脑内化学成分（ATP，磷酸肌酸，乳酸素）的方法；近年来，一项无创性诊断方法—－近红外光谱测定技术（NIRS）备收关注。利用氧合血红蛋白、脱氧血红蛋白及其他物质在特定光区对近红外光吸收不同的原理，实时监测脑内氧合及细胞代谢状况。
　　六、治疗
　　（一）治疗原则
　　1. 尽量争取早治疗：窒息复苏后出现神经症状即应开始治疗，最好在24小时内，最长不超过48小时开始治疗。
　　2. 治疗应采取综合措施，先保证内环境稳定和各脏器功能的正常运转，其次是对症处理和恢复神经细胞的能量代谢，以及促使受损神经细胞的修复和再生。
　　3. 治疗应及时细心，每次治疗措施都应在规定时间内精心操作。
　　4. 要有足够疗程，中度HIE需治疗10～14天，重度HIE需治疗20~28天，甚至延至新生儿期后，疗程过短，影响效果，对轻度HIE不需过多干预。
　　5. 医务人员对治疗要有信心，积极争取家长的信赖与配合，相信经治疗预后会有改善，即使重度HIE经过积极治疗也可减轻或避免神经系统后遗症发生。
　　（二）生后3天内的治疗
　　此阶段治疗主要针对窒息缺氧所致多器官功能损害，保证机体内环境稳定；积极控制各种神经症状，治疗重点是三支持、三对症。
　　1．三项支持
　　(1) 维持良好的通气、换气功能，使血气和PH值保持在正常范围。窒息复苏后低流量吸氧6小时，有青紫呼吸困难者加大吸入氧浓度和延长吸氧时间；有代酸者酌给小剂量NaHCO3；有轻度呼酸PaCO2<9.33Kpa (70mmHg)者清理呼吸道和吸氧，重度呼酸经上述处理不见好转，可考虑用呼吸机人工呼吸，并摄胸片明确肺部病变性质和程度；
　　(2) 维持周身和各脏器足够的血液灌流，使心率和血压保持在正常范围。心音低钝、心率< 120次/分，或皮色苍白，肢端发凉（上肢达肘关节、下肢达膝关节），前臂内侧皮肤毛细血管再充盈时间≥3秒者，用多巴胺静滴，剂量为2.5 ~5.0 ug/(kg.min),诊断为缺氧缺血性心肌损害者，根据病情可考虑用多巴酚丁胺和果糖。
　　(3) 维持血糖在正常高值（5.0mmol/L），以保证神经细胞代谢所需。入院最初2~3天应有血糖监测，根据血糖值调整输入葡萄糖量，如无明显颅内压增高，呕吐和频繁惊厥者，可及早经口或鼻饲喂糖水或奶，防止白天血糖过高，晚上血糖过低，输糖速度以6～8mg/（kg .min）为宜。
　　生后3天内应加强监护，如生命体征、血气、电解质、血糖。
　　2. 三项对症处理
　　(1) 控制惊厥: HIE惊厥常在12小时内发生,首选苯巴比妥,负荷量为20mg/kg,静脉缓注或侧管滴入，负荷量最大为30mg/kg,12h后给维持量5mg/(kg.d)静滴或肌注，一般到临床症状明显好转停药。若惊厥不止，可加用短效镇静药，如水合氯醛50mg/kg肛注或注入安定0.3～0.5 mg/kg。有兴奋激惹患儿，虽未发生惊厥，也可早期应用苯巴妥10 ~ 20mg/kg。
　　(2) 降低颅内压：颅压增高最早在生后4小时出现，一般在24h更明显，如第一天内前囟张力增加，可静注速尿1 mg/kg，6小时后如前囟仍紧张或膨隆，可用甘露醇 0.25-0.5g/kg iv,4- 6h后可重复，第2、3天渐延长时间，力争2—3天内使颅压明显下降便可停药，生后3天内液量限制60—80 ml/(kg.d)，速度3 ml / ( kg . h)左右，有明显肾功能损害者，甘露醇慎用。颅内增高并PaCO2↑(>9.33 Kpa )者，可机械通气减轻脑水肿。
　　(3) 消除脑干症状：重度HIE→深度昏迷，呼吸浅慢，节律不齐或呼吸暂停，瞳孔缩小或扩大，对光反应消失；眼球固定或有震颤；皮色苍白，肢端凉，心音低钝，皮肤毛细血管再充盈时间延长；或频繁发作惊厥且用药难以控制，便应及早用纳络酮，剂量为 0.05 - 0.10 mg / kg,静注，随后改0.03--0.05mg/(kg . h) 静滴,持续4—6h,2-3天。
　　3．其他：清除自由基酌用vitC (0.5g/d iv drip)或vitE10-50 mg/d im或口服，vit k15~10mg/d或im×2—3天，促进N细胞代谢药24h后便可及早应用。
　　（三）生后4—10天的治疗
　　应用促N细胞代谢药物或改善脑血流的药物，消除因缺氧缺血引起的能量代谢障碍，使受损神经细胞逐渐恢复其功能，以下各种药物可任选一种。
　　1． CDPC：生后24 h便可100—125mg/d或丽珠赛乐（2~5 ml/d+50ml液×10~14天），上述二药可任选一种。
　　2． 复方丹参注射液：生后24h便可应用，6~10ml/d iv drip×10—14天。
　　3． 经上治疗，中度HIE及部分重度HIE患儿病情从第4~5天起可开始好转，如会哭、会吸吮、肌张力恢复、惊厥止；至第7天最多至第9天明显好转。此类患儿继续治疗至10~14天便可出院，常无后遗症。
　　4． 重度HIE治疗第10天后，仍不见明显好转，如意识迟钝或昏迷，肌张力低下，原始反射引不出，不会吸吮、惊厥、颅压↑，提示病情严重，预后不良，需延长治疗时间和强化治疗。
　　5． 本阶段治疗过程中，需注意观察神经系统症状和体征，最好用NBNA评分及脑电图监测。
　　（四）生后10天后的治疗
　　主要针对重度HIE对上述治疗不满意者，以防止产生神经系后遗症。重点为：
　　1． 丽珠赛乐◎、复方丹参注射液，可反复用2~3个疗程。
　　2． 有条件者可加用脑细胞生长肽。
　　3． 加强新生儿期干预，如抚触、肢体被动活动等。
　　4． 维持水电解质平衡，供给足够的奶量和热量。
　　5． 新生期的干预。(1)视觉刺激法：颜色鲜红球挂床头每日逗引或看人脸；(2)听觉刺激法：音调低沉悠扬音乐，每日3次，每次15分；(3)触觉刺激：被动屈曲肢体，抚摸和按摩；(4)前庭运动刺激：予以摇晃震荡。
　　（五）新生儿期后治疗
　　1．有下列情况者需继续治疗
　　(1) 治疗28天，神经系症状仍未消失，NBNA评分＜36分，EEG异常。
　　(2) 第2、3个月复查CT、B超或MRI出现脑软化，脑室扩大，脑萎缩、脑室周围白质软化或基底节病变等。
　　(3) 第2、3个月时不能抬头、手不灵活、不会拾物、脚尖着地、肌张力异常、膝反射抗进等。
　　2．治疗方法：丽珠赛乐5ml或加脑细胞生长因子1600~ 4000U或复方丹参6—10ml静滴：每日1次×10次共2~3个或直至6个月，同时按年龄及发音缺陷进行功能训练，并从心身、行为、情绪、喂养、综合治疗基础上进行早期干预。
　　七、预后
　　对已发生HIE小儿的远期预后作出及时、客观的评价，是抢救决策的基础，应综合评估。
　　1 评估时间及内容：在不同的病期有不同的评估内容。
　　生后24小时内：HIE是否发生；
　　72小时左右：脑损伤的严重程度，对预后的初步估价；
　　10～14天：神经系统后遗症的可能性及严重性的估价；
　　28天：全面恢复情况，并制定干预治疗计划。
　　2 临床及辅助检查的参考价值：
　　（1） NBNA评分：生后14天分值仍≤35分，对估计预后不良的敏感度为96.3%。
　　（2） 影相检查：轻、中度HIE影像异常改变多在1周内恢复正常，部分中度及重度病例，如在10～14天统后影像改变仍不恢复，即不再是脑水肿，而是神经元变性坏死的晚期病理改变，3～4周后影像学出现脑空洞，萎缩性改变，预示预后不佳，临床神经系统后遗症会相继出现。
　　（3） 电生理检查：HIE伴有EEG改变，2周内完全恢复正常者，预后尚好。但EEG表现“爆发抑制”，“低电压”，“电静息”等严重改变，尤其持续时间较长者，预示预后险恶，后遗症严重。