撰写：柏文红 济南市章丘区妇幼保健院
张君娴 新疆自治区妇幼保健院
李 荔 北京嘉禾妇儿医院
审校：王若光 若光医学研究中心
子宫内膜异位症（简称内异症，EMS）是指有活性的内膜细胞种植在子宫内膜以外的位置而形成的一种常见妇科疾病。育龄妇女发病率约10%左右，以痛经、月经异常（常见月经量大、经期延长）、排卵障碍、黄体功能不良、慢性盆腔疼痛、不孕、复发性流产等为主要临床表现。文献指出，内异症患者不孕率可以达到40%～50%，而不孕女性中约20%～30%是内异症患者，根据多年来王若光教授及其团队成员的经验，这一数据要高于文献所述，因此，今天重点讲讲子宫内膜异位症相关不孕的问题。
在王若光教授门诊上，每天有大量内异症患者，她们大都经历了漫长的求子之路，几经辗转慕名而来，其中心酸不言而喻。下面就王若光教授门诊上所见所闻，结合王教授阐述的临床观点记录整理，以便更清晰的理解内异症的本质，早期诊断及规范治疗。
观点1
内异症属于广义的结缔组织病。广义的结缔组织病包括一组遗传性的结缔组织病，即由于先天性的缺陷使结缔组织中某种成分（如胶原、弹性蛋白或糖胺聚糖）的生物合成或降解发生异常而引起的疾病。而内异症患者恰恰存在遗传性胶原基因缺陷，导致胶原合成障碍，胶原不足，这一点在内异症患者常见的牙龈炎、孕中晚期宫颈机能不全及合并类风湿因子、甲状腺抗体、抗核抗体阳性等临床现象中得到佐证。
观点2
内异症患者常出现的不孕、生化妊娠、流产、早产、经期延长、子宫内膜息肉、黄体功能不良、乳腺增生、桥本甲状腺炎等等关联症，其内分泌本质是低雄激素水平（以下简称低雄），这也是临床上王若光教授反对应用达英35的很重要原因。使用达英35后，患者雄激素会更低，卵巢纤维化进展，加重卵巢功能减退。临床医生大多只关注高雄激素（以下简称高雄），很少人会关注低雄，事实上雄激素是评价女性卵巢功能的重要指标，比AMH更重要。孕、雄、雌及轴、腺、靶的节律化、有序化、同步化是备孕及妊娠成功维持的基础。排卵前雄激素与抗雌激素协同作用促进卵泡成熟及排出，排卵后孕、雄激素共同对抗雌激素以转化内膜为着床做准备，妊娠后雄激素与孕激素协同作用利于妊娠免疫耐受及抑制炎症反应，推动妊娠成功。雄激素是女性类固醇激素转化的中间环节，因此雄激素低时，雌激素、孕激素也会相对不足，同时卵巢功能下降，导致不孕及流产发生率升高。
内异症患者常常伴有雄激素低下，带来很多临床效应：
1）雄激素低，黄体功能不良，对内膜转化不足，导致子宫内膜增生过长和或子宫内膜息肉，甚至子宫内膜增生症。
2）雄激素低，生长因子缺乏，内膜纤维化，导致清宫后易发生宫腔黏连。
3）雄激素低，易导致内源性非细菌性炎症，前列腺素释放增加，经常会出现口腔溃疡、头痛等类似感冒的症状，以及行经腹泻、恶心、呕吐等胃肠道症状，因为前列腺素受体主要分布在子宫、胃肠、脑部。
4）雄激素低，盆腔张力低，更容易出现盆腔淤血综合征。
5）雄激素低，子宫内膜张力低，经期内膜不能崩解，形成膜样痛经。
6）雄激素低，子宫张力不够，收缩不好，会出现经量过多、经期延长、清宫术后易宫腔积血。
7）雄激素低，造血功能差，患者往往贫血，所以低雄患者会有特殊的枯黄面容，这也是很多卵巢功能减退患者面色不好的原因。
8）怀孕后雄激素低，对抗雌激素不足时，雌激素效应被放大，子宫内膜蠕动波强，滋养细胞侵入过度，性兴奋与子宫兴奋度高，常常会做春梦及宫缩频发，导致不着床、生化妊娠、流产或早产。
观点3
内异症导致不孕的患者，不建议输卵管造影、通液及宫腔镜检查等各种宫腔操作。由于各类炎症因子对输卵管内皮细胞损伤及输卵管系膜的牵拉，都会有不同程度的通而不畅和输卵管迂曲上举现象，各种宫腔操作都会医源性引起各种炎症因子被激活且进入腹腔，加重内异症的表现。而减少宫腔操作及采用相应的内异症治疗方案，可以更有效的改善内异症。
观点4
内膜容受性差是内异症患者不孕、复发性流产及试管反复失败最重要也是始终无法绕过去的原因。无论是内分泌因素、卵巢功能减退、免疫因素、出血凝血炎症网络因子、血管内皮细胞生长或受损、炎症趋化因子等，无不与子宫内膜容受性相关。内异症患者子宫内膜生长不均匀、团状内膜、陈旧内膜、线性内膜、子宫内膜息肉、子宫内膜增生症、子宫内膜炎都是内膜容受性差的表现。以下是很典型的超声下子宫内膜异位症内膜图片（图片由北京嘉禾妇儿医院李荔医生提供）：
对比以下优秀的内膜，我们就会一目了然地知道以上内膜有多糟糕（以下图片由北京嘉禾妇儿医院李荔医生提供）：
子宫内膜容受性离不开女性生殖内分泌的节律化、有序化、同步化，更离不开孕、雄、雌的协调性及对各类炎症趋化因子的阻止效应。试管婴儿或者超促排卵时，过度升高的雌激素会放大各种炎症因子效应，出现“点火效应”。过高的雌激素会增加子宫兴奋度，严重影响移植成功率。对于内异症患者，王若光教授在非必须情况下不推荐试管助孕，而是主张在孕酮转化和终止炎症网络因子瀑布效应的基础上自然受孕。内异症患者因为子宫内膜、输卵管粘膜、盆腔各个环节均容易存在炎症因子，故容易导致精子被攻击失活，这也是内异症患者不孕的原因之一。
观点5
内异症患者不建议促排卵治疗。内异症患者雌激素过高或者雄激素、孕激素不足，导致雌激素相对有余，所以患者整个性腺轴是“过热的”，即表现为多数卵泡发育不是问题，但由于黄体功能不良、白细胞偏低和卵巢被膜纤维化，导致卵泡未破裂黄素化综合征（LUFS）的发生率高，在自然月经周期约为5%-10%，药物促排周期约为30%-40%。内异症加不恰当的促排，使得LUFS的发生率更高，导致受孕窗变短或者卵子老化不易受孕。更多相关知识可点击：王若光教授专题[专病专解]卵泡不破裂黄素化综合征（LUFS）病因病机分析。
观点6
内异症时会有轻度泌乳素升高，不要盲目降泌乳素。泌乳素又叫黄体维持素或黄体生长素，是黄体维持的基础之一。泌乳素轻度增高是EMS的特征之一，可以诱导Jak/stat信号通路，导致全身和子宫内膜局限免疫炎症网络因子启动。内异症患者轻度泌乳素升高是雌激素效应及孕酮转化不足的表现之一，盲目降泌乳素会加重黄体不足，尤其是孕早期不恰当使用溴隐亭会影响黄体维持，严重者导致流产。孕８周前是卵巢黄体维持的关键时期，孕８周后随着胎盘形成，胚胎对卵巢黄体的依赖性下降，更多相关知识可点击：王若光教授专题[泌乳素]（2）垂体微腺瘤患者孕后泌乳素明显升高1例；（3）泌乳素降至正常后孕期反升1例；（4）垂体微腺瘤患者服药至孕后泌乳素正常1例。
观点7
内异症时各种炎症因子、免疫抗体作用及巧克力囊肿存在，引起卵巢功能下降，卵子或配子受伤，因此胚胎染色体、基因异常的机率增高。这在生殖中心的数据也可以得到验证，内异症患者取卵后获得胚胎的数目下降，做三代试管时，养囊成功率及通过PGS筛选的胚胎数目也下降。这也是内异症群体做试管的成功率仅仅约10～20%的原因之一。
观点8
CA125、CA199水平与患者内异症症状和严重程度不成正比。我们临床上经常见到患者没有任何内异症的相关症状，仅仅存在较大的巧囊，但是其CA125和或CA199均正常。我们也可以见到患者仅仅存在超声提示的轻度子宫腺肌症，而CA125和或CA199很高。
观点9
不建议排卵期监测卵泡发育。因为内异症患者黄体功能不良，LH低，排卵期监测会增加紧张、应激等情绪刺激，使得LH会更低，导致LUFS发生率增加，不利于受孕。更多相关知识可点击：黄体酮调节或控制月经的知识，你知道和不知道的。
观点10
重视潜隐性子宫内膜异位症。典型的内异症患者往往临床上很容易识别，但在临床上我们观察到有些患者没有典型症状，却存在以上我们提到的内异症关联症，这与北京协和医院冷金花教授课件中提到的内异症的潜伏期可以长达6-8年，这个阶段内往往被患者及临床医生忽略，没有及时诊断出来。
下图（由北京嘉禾妇儿医院李荔医生提供）患者仅仅“腰骶部酸胀感半年”，并无其他不适症状，行腹腔镜检查发现子宫内膜异位症I期：
可见临床有太多不典型的子宫内膜异位症，并不容易被明确诊断。因此，王若光教授提出来“潜隐性子宫内膜异位症”的概念，指出临床中部分病例内异症的症状不典型，亦缺乏阳性化验检查指标，但符合子宫内膜异位症的结缔组织病特征，伴有黄体功能不良、雄低、纤维蛋白原低、白细胞及血小板水平偏低、子宫内膜息肉、子宫内膜炎、子宫内膜回声不均且增强且无三线征等，将内异症的诊断和治疗节点提前数月至数年。相关子宫内膜异位症的深入研究是王若光教授团队目前正在开展的课题之一，“潜隐性子宫内膜异位症”的概念也将在临床上越来越得到众人的重视及认可。在临床上王教授观察到被诊断了“潜隐性子宫内膜异位症”的患者在未来数年内，很多发展为典型的子宫内膜异位症而被明确诊断出来。很多早期没有症状的不孕症患者在行腹腔镜或宫腔镜检查时发现内异症病灶。
腹腔镜下的内异症病灶（以下图片由辽宁凌源市妇女儿童医院辛雅丽、王艳宏两位院长提供）：
宫腔镜下的内异症病灶（以下图片由北京嘉禾妇儿医院李荔医生提供）：
“潜隐性子宫内膜异位症”的特点是CA125、CA199没有超过参考值，但表现为难治性不孕和或复发性流产，故诊断上以CA125和或CA199高于正常值中位数为标准，采用内异症治疗方案，收到非常良好的效果，很多难治性不孕症患者规范治疗１～３个周期后成功妊娠。这类患者怀孕后CA125和或CA199因雌激素效应会明显升高。
观点11
内异症患者助孕需要孕前孕后一体化。所谓孕前孕后一体化，主要体现在改善子宫内膜容受性方面。子宫内膜容受性差，可以导致不孕，亦可以导致孕后生化妊娠、自然流产、胚胎停育及大月份的宫缩后自然流产。而不良妊娠结局的处理过程中，往往又加重了内异症的病情，如宫腔粘连、内膜炎症、内膜损伤后菲薄、输卵管炎症、盆腔炎症等等。只有改善了内膜容受性，在怀孕后我们才能更好的推动妊娠向良好结局发展。
观点12
内异症患者容易合并有子宫内膜炎，经抗生素抗炎治疗有效。多项研究证实，内异症患者存在广泛的盆腔各处、输卵管粘膜、子宫内膜炎症，而这一类炎症与支原体、衣原体感染所造成的炎症病理上极为相似，故在月经期应用抗生素治疗也是王若光教授治疗内异症的独特方法之一。临床上，我们见到很多反复试管不着床或者生化妊娠的内异症患者，经过抗生素治疗获得成功。点击链接可以查看相关案例：不孕13年，试管第8次终获成功。
观点13
内异症患者在试管移植后、早孕期，甚至中孕期发生顽固性宫缩，直接导致妊娠失败。故王教授提倡在试管周期尽量不采用鲜胚移植，可采用降调节后人工周期移植，且控制雌二醇在150-250pg/ml即可，不宜过高。孕后即使发生雌二醇水平低，也不要急于求成，迅速大剂量补充雌激素，以防止雌激素效应发生骤增，导致子宫兴奋度高、炎症因子激活而妊娠失败。孕后可以将雌激素控制在较普通人群低一些的水平内，因为内异症患者盆腔及子宫内膜的雌激素受体相对丰富。顽固性的宫缩除调节孕、雄、雌激素水平，使之协调外，还可以适当应用宫缩抑制剂，这方面王若光教授主要是应用中药处方解决，临床收效甚至超越很多宫缩抑制剂。
观点14
内异症患者孕后容易发生阴道流血现象。很多内异症患者尚未发现怀孕而先出现阴道流血，这主要与黄体功能不良、子宫内膜容受性差、子宫内膜炎等几个方面直接相关。为此，我们除了孕前治疗准备外，在孕后要给予足量的孕激素行黄体支持，以制止内膜出血带来的前列腺素释放的瀑布效应，稳定血小板功能，结合中药处方，必要时给予免疫及凝血相关药物，最大限度的稳定子宫内膜，压制出血-凝血-免疫-炎症因子网络，尽早止血以维持妊娠成功。但在临床中，常常见到反复出血而难于止血的现象，如发生长时间出血，还是应该给予抗生素预防感染及可能有效的抗炎治疗。
观点15
内异症患者常常合并有白细胞偏低或低，而血小板计数中等偏低水平，纤维蛋白原偏低或者低。在这样的基础上，王若光教授认为应用粒细胞集落刺激因子是有适应症且收效良好的，而当白细胞不偏低，血小板偏高，应用则可能适得其反。由于血小板计数不高且存在纤维蛋白原低水平，在孕6-8周之前应用阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素抗凝的过程中，很容易发生宫腔出血现象，严重的出血可以直接导致活胎自然流产。故王若光教授提出内异症患者早期抗凝一定谨慎，即使合并有免疫及凝血相关疾病，也需要监测好凝血相关指标来启动、调整、停用相关药物。通常情况下，妊娠期的高凝状态于孕8周之后才凸显，而在孕8周之后，由于滋养细胞侵入的成功，胎盘的发育，使得母胎界面更趋于稳定，雌孕激素来源更为可靠和协调，存在高凝状态时抗凝治疗，更不容易发生出血现象。更多知识可点击：复发性流产：出血凝血-免疫炎症网络。
观点16
因为一些免疫相关药物可以降低雄性素水平，故在制定内异症患者的保胎方案时，应该予以尽量避免，权衡利弊，抓住主因。当内异症患者合并有明确的卵巢功能减退、雄激素水平低下，王若光教授建议非必须前提下不必使用糖皮质激素以免进一步加重低雄状态，影响妊娠结局。
观点17
子宫内膜异位症患者常常合并有肿瘤坏死因子升高，因为其为炎症因子之一。肿瘤坏死因子升高通常情况下在处理好孕、雄、雌三者的协调性后就可以迎刃而解，不必要过多的干预。但是仍有部分患者合并或者不合并免疫相关疾病，炎症因子被激活，导致宫缩强烈，母胎界面免疫排斥严重，此时应用TNFa抑制剂有一定获益，但这其中仍需更多细节来权衡利弊。
观点18
子宫内膜异位症患者容易伴发配子（精子、卵子）损伤，导致胚胎染色体异常率增加，而胚胎染色体正常的内异症患者，容易发生“空囊”现象（即可见孕囊，无或有卵黄囊，但无胎芽）。这样的不良结局，仍与其子宫内膜容受性差相关。
观点19
王若光教授团队成员观察到，部分子宫内膜异位症患者具备HCG上升不良或无上升持续一段时间后再逐渐升高，其中一些患者正常分娩，而一部分患者发生胎停育现象。目前只是观察到这样的现象，至于说原因仍有待考证，考虑仍是内膜的容受性相关问题。
观点20
内异症患者容易发生腹痛-流血-自然流产这样的胚胎丢失特点。较多患者孕后反复长期腹痛、腹紧、腰酸，同时伴有阴道流血现象，或多或少，结局为自然流产的概率大于其他疾病基础的不良妊娠结局。当我们仔细询问病史时，能够发现很多内异症患者的妊娠结局为自然流产，包括一些正在保胎的患者，明明白天做超声胎心胎芽正常，到晚间就发生大出血而自然流产。
观点21
王若光教授首次提出EMS属于广义结缔组织病。由于EMS结缔组织病属性，因此部分病例可合并有抗核抗体阳性和或ENA谱阳性，临床也常见到合并自身免疫抗体阳性，以及常常合并一些凝血功能异常，这也是为什么有一些内异症患者通过免疫及凝血方案治疗获得妊娠成功的原因。但是临床上更多见到内异症为主因的患者通过免疫、凝血等保胎方案依然失败，这源于内异症其生理病理机制仍以生殖内分泌异常为主导，只有将生殖内分泌细致入微的考虑在内，才能获得更多的成功。
观点22
内异症患者不建议轻易用维生素E，而推荐用维生素C。维生素E又叫生育酚，可以在一定程度上放大雌激素效应，而这与内异症的雌激素相对过盛相悖，除非红细胞计数及红细胞压积很高时，维生素E可以起到促进红细胞崩解，稀释血液的作用。维生素C有一定的抗炎作用，在内异症患者中有一定意义。
观点23
内异症患者容易合并有肠道菌群失调及维生素D缺乏，故补充肠道益生菌及维生素D，可以帮助维生素D吸收，同时起到调节菌群，调节免疫，改善胃肠功能，减少妊娠期胃肠反应的作用。妊娠期剧烈的胃肠反应使得患者腹压增大，胃肠蠕动活跃，刺激子宫平滑肌收缩，不利于稳定子宫而维持妊娠。
归纳总结
01
王若光教授提出来的内异症临床表现
1）痛经（经期：腹痛、肛门下坠、腰骶痛、腹泻、胃痛、恶心、呕吐、头痛、易感冒、低热）。
2）非经期：慢性或者周期性的腰腹腰骶痛（排除骨科疾病），慢性盆腔痛，性交后或进食辛辣刺激食物后盆腔痛，经常口腔溃疡，舌苔易发白发厚。
3）CA125或CA199超过参考范围的中位水平，白细胞计数3～6*10^9/L之间，血小板计数150～230*10^9/L之间，纤维蛋白原偏低或低于参考值下限，肿瘤坏死因子（TNF-α）升高，泌乳素轻度升高，桥本甲状腺炎（甲状腺抗体阳性），维生素D缺乏、乳腺增生和或结节、肠道菌群失调。
4）子宫腺肌症、卵巢子宫内膜异位囊肿（巧囊）、盆腔内异症（手诊的盆腔结节伴有触痛、手术确诊的）、全身其他部位被确诊的内异症、子宫内膜息肉、输卵管不畅或有积水、不孕症、LUFS、子宫内膜炎、孕后雌激素水平偏高（非药物作用下）、孕后容易做春梦、孕后容易宫缩及宫腔出血。
02
王若光教授提出来的内异症饮食及生活建议
1）禁止或少吃辛辣刺激、油腻、洋葱、蒜、花生、鱼类、姜、橘子、柚子、橙子。
2）多同房，每周至少1～2次，不能备孕的话记得避孕。
3）多运动，每周2-3次，每次持续20分钟以上有氧运动，经期禁止剧烈运动。
4）体重超标者运动及控制饮食以减重减脂（但不要节食减肥）。
5）多晒太阳，每天体表面积15%以上接受日光直晒维持10分钟即可补充大约1000iu维生素D3。
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王若光，医学博士，中南大学生物科学与技术学院分子生物学中心生物学博士后，教授，博士生导师。原湖南省第二人民医院妇产科主任医师，现若光医学研究中心（诺光门诊部）首席专家，国家自然科学基金项目同行评议专家，湖南省科技进步奖评审专家，北京市及多省市自然科学基金评审专家，湖南省中西结合学会妇产科专业委员主任委员，湖南省第一批121人才工程，湖南省高校学科带头人，国家执业医师中西医结合系列命审题专家。
从事中西医结合妇产科学科研、教学、医疗工作30年，擅长妇科及生殖内分泌疾病中西医结合诊治。主要从事中西医结合妇科与生殖内分泌，不孕不育诊疗，出生缺陷产前诊断，中药药理学及新药研发，熟悉分子药理学、毒理学、药用植物与中药化学、药剂学、生物化学、分子生物学、生理学、分子病理生理学、妇产病理学、超声诊断学等。
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作者：张君娴 新疆自治区妇幼保健院 zjx2675936384
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