【综述】维生素D与糖尿病周围神经病变的研究进展

文章来源：中华糖尿病杂志, 2023,15(4) : 350-353

作者：于丹凤 侯新国

单位：山东大学齐鲁医学院　山东大学齐鲁医院内分泌科　山东大学内分泌代谢病研究所　山东省医药卫生内分泌与代谢病重点实验室　济南市内分泌与代谢病临床医学研究中心

摘要

糖尿病患者普遍存在维生素D缺乏，近年来维生素D与糖尿病周围神经病变的关系也引起广泛关注。该文对国内外相关研究进行了汇总分析，系统阐述了维生素D水平与糖尿病周围神经病变的关系，维生素D影响糖尿病周围神经的可能机制以及补充维生素D对糖尿病周围神经病变患者的影响。

糖尿病神经病变是糖尿病的常见慢性并发症，糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是其中最常见的类型^［1］，我国糖尿病患者的DPN患病率为53%^［2］。DPN的临床表现从轻度感觉异常到严重神经性疼痛和感觉丧失^［3］，并可能导致足部溃疡、感染和截肢。维生素D是一种人体必需的脂溶性类固醇激素，可降低胰岛素抵抗、减缓氧化应激、减轻炎症反应、保护神经功能等，有研究提示其水平与DPN的发生发展密切相关，维生素D缺乏症可能是DPN的独立危险因素^［4］，通过补充维生素D可能改善糖尿病神经病变的症状^［5, 6］。但由于研究设计、研究人群、检测方法和诊断标准的差异，目前对于两者之间的确切关系尚无定论。本文综述了维生素D与DPN关系的研究进展，旨在为DPN新疗法的开展提供一些启示。

一、维生素D与DPN的关系

（一）维生素D与1型糖尿病周围神经病变的关系

维生素D具有免疫调节作用，而1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）是一种自身免疫性疾病，因此维生素D可能参与其发病过程。国外一项纳入96例T1DM成人的研究发现，与非DPN人群相比，DPN患者的血清25-羟维生素D［25-hydroxyvitaminD，25（OH）D］水平较低，且随病程增加而降低^［7］。虽然该研究认为DPN的主要危险因素是糖尿病病程而非血清25（OH）D水平，但也发现血清25（OH）D水平与血清神经生长因子（nerve growth factor，NGF）水平呈正相关且与神经病变评分呈负相关。另一项纳入29例T1DM儿童的研究发现，与维生素D水平正常的糖尿病儿童相比，维生素D缺乏者腓肠神经感觉神经动作电位下降和腓神经传导速度降低^［8］，提示T1DM下肢神经病变可能与维生素D缺乏有关。以上研究提示，25（OH）D水平与1型糖尿病周围神经病变存在一定的关联，但目前维生素D和1型糖尿病周围神经病变的研究较少，且均为横断面研究，仍需要大样本量、前瞻性研究进一步明确该结论。

（二）维生素D与2型糖尿病周围神经病变的关系

1.维生素D与2型糖尿病周围神经病变的关系可能因25（OH）D水平区间而异：大多数临床研究结果显示，维生素D缺乏与2型糖尿病周围神经病变的发生发展密切相关。首先，有DPN的糖尿病患者血清25（OH）D水平降低^［9］。其次，维生素D缺乏与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者发生DPN的风险增加独立相关^［10］，25（OH）D浓度每下降50 nmol/L，包括DPN在内的微血管病变风险增加18%^［11］。也有研究提示维生素D缺乏程度与DPN严重程度相关^［12］。但Esteghamati等^［13］研究发现，维生素D水平与DPN患病率之间存在U型关联，与25（OH）D水平在30~40 ng/ml组相比，25（OH）D水平<20 ng/ml组和>40 ng/ml组的症状型糖尿病神经病变（symptomatic diabetic neuropathy，SDN）患病率更高。提示我们DPN患者可能存在最佳维生素D水平区间，补充时需要仔细评估和监测维生素D水平。另外，在中国人群中开展的一项横断面研究发现，在维生素D不足组（<30 ng/ml），随着25（OH）D浓度增加，麻木和疼痛的风险增加；而在维生素D充足组（≥30 ng/ml）中，随着25（OH）D浓度降低，麻木和疼痛的风险却在增加，提示SDN不一定随着维生素D水平的增加而改善^［14］。

2.维生素D与2型糖尿病周围神经病变的关系可能因种族而异：中国人群的研究显示，与单纯糖尿病患者相比，有DPN的T2DM患者血清25（OH）D水平降低^{［15, 16］}。一项荟萃分析显示，白种人中维生素D水平和DPN之间有明显的相关性，而在亚洲人中，虽然维生素D缺乏导致T2DM患者发生DPN的风险增加，但维生素D水平和DPN之间没有明显的相关性^［17］。一项土耳其的研究结果亦显示，有DPN组和无DPN组间维生素D水平差异没有统计学意义（P=0.617）^［18］，这可能与不同种族地区维生素D缺乏症的患病率和严重程度不同有关。

3.维生素D与2型糖尿病周围神经病变的关系可能因年龄而异：Niu等^［19］对中国1 461例T2DM患者进行年龄分层，结果显示，低维生素D水平是老年糖尿病人群（≥65岁）DPN的危险因素，而在青年或中年组中未发现这种关系。He等^［20］和Zhao等^［21］在平均年龄较高［分别为（59.69±10.23）和（59.64±13.06）岁］的患者中也发现，维生素D缺乏症是DPN的独立危险因素。同时，Usluogullari等^［18］在平均年龄较低［（55.20±10.90）岁］的患者中发现，在青年或中年组中DPN与维生素D水平无关。以上研究提示，维生素D缺乏与老年糖尿病患者DPN的关系较为密切^{［22, 23］}。

4.维生素D水平与2型糖尿病周围神经病变的关系可能因DPN的类型而异：Shillo等^［24］发现，25（OH）D水平与大纤维神经病变（通过神经传导速度评估）之间没有相关性，但与小纤维神经病变（通过热觉和冷觉阈值以及表皮神经纤维密度评估）之间存在相关性。提示维生素D与DPN的关系可能因DPN类型的不同而改变。

二、维生素D影响DPN的可能机制

维生素D可直接通过与维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）结合发挥生理作用，VDR在神经元和神经胶质细胞中均有分布。研究发现，低维生素D水平的T1DM大鼠背根神经节中VDR代偿性高表达，VDR靶基因的转录活性增加，神经元细胞凋亡和神经变性减少，提示维生素D对DPN中的神经损伤具有保护作用^［25］。但目前维生素D影响DPN的确切机制尚不明确，现有研究表明可能有如下几种机制。（1）维生素D可促进NGF和神经递质合成酶的合成^［19］，诱导神经轴突生长及修复。（2）维生素D可减缓T2DM患者中的氧化应激状态和炎症反应^［26］。有研究表明，维生素D可调节白细胞介素-17和白细胞介素-13等炎症介质^［27］，严重的维生素D缺乏状态可能通过升高白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α水平促进痛性DPN的发生发展^［26］。（3）维生素D不仅可以通过促进胰岛素分泌、增加胰岛素敏感性直接改善糖代谢，还通过减轻炎症反应保护胰岛细胞来间接调节糖代谢^［28］，补充活性维生素D可阻断高糖状态造成的周围神经损伤^［29］。（4）维生素D可抑制Wnt/β-catenin信号传导和Shh信号通路、肾素-血管紧张素-醛固酮系统，还可调节细胞内钙离子稳态介导神经保护作用。

三、补充维生素D对DPN的作用

（一）补充维生素D能改善DPN的临床表现

Shehab等^［30］发现，经过8周的维生素D₃治疗后（每周口服50 000 U），与安慰剂组相比，DPN合并维生素D缺乏症组患者25（OH）D水平和神经症状评分均有改善，但25（OH）D水平的变化与神经症状评分改善的相关性无统计学意义，且两组的神经病变残疾评分和神经传导（包括潜伏期、传导速度和波幅）均无改善。王春艳等^［31］纳入76例DPN合并维生素D缺乏症的患者，将患者分为补充活性维生素D组（38例）和常规治疗组（38例），持续12周后发现，补充活性维生素D组的症状及体征、神经传导波幅及潜伏期均有改善且有效率高于常规治疗组，神经传导速度在治疗前后有改善趋势，但差异无统计学意义。最近，Karonova等^［32］将67例有DPN的T2DM患者分为两组，分别给予每周口服维生素D₃ 5 000 U和40 000 U，持续24周后发现，相较于低剂量维生素D补充组，高剂量补充组DPN的临床表现、皮肤微循环和炎症标志物的改善更为显著。以上数据说明，补充维生素D可能对DPN的症状改善有作用，但是以神经传导速度作为评估指标时，其有效性有待商榷。

（二）补充维生素D治疗痛性DPN的研究

1.补充维生素D可能缓解1型糖尿病痛性DPN的临床症状：一项纳入34例1型或2型糖尿病患者的随机对照、双盲研究结果显示，在局部应用含有维生素D的QR-333乳膏可缓解神经症状^［33］。在一项关于补充维生素D治疗1型糖尿病痛性DPN的病例报告中，1名38岁男性既往有DPN病史10年，神经疼痛症状较重，在接受每周口服50 000 U维生素D₂治疗4周后，随着维生素D缺乏症的纠正，患者的神经症状得到改善，且应用止痛药的剂量减少^［34］。以上结果提示，维生素D补充治疗可能对于缓解1型糖尿病痛性DPN具有作用。

2.补充维生素D可缓解合并维生素D缺乏的2型糖尿病痛性DPN的临床症状：Lee和Chen^［6］的研究纳入了51例维生素D不足的T2DM患者，给予口服维生素D₃（日平均剂量2 059 U）3个月后，疼痛症状评分和维生素D水平均明显改善。Basit等^［35］和Alam等^［5］纳入了143例以T2DM为主的痛性DPN患者，给予单次肌内注射600 000 U维生素D₃，每4周1次，20周后发现患者维生素D水平和疼痛症状及评分均显著改善，且10周时改善最为明显。Ghadiri-Anari等^［36］给予58例2型糖尿病痛性DPN患者每周口服50 000 U维生素D₃，持续12周后发现，血清维生素D水平以及密歇根神经病变评分均有改善。一项荟萃分析显示，维生素D补充组神经症状改善优于安慰剂对照组^［37］。以上研究显示补充维生素D可改善合并维生素D缺乏的T2DM患者的神经性疼痛症状。

然而，一项随机对照安慰剂试验随访了187例T2DM患者，其中124例为非维生素D缺乏的患者，给予试验组（94例）每周口服50 000 U维生素D₃，持续6个月后发现，与安慰剂组（93例）相比，维生素D水平的中位数由58.5 nmol/L提高到106.0 nmol/L，但疼痛症状并不能改善^［38］。另一项纳入50例T2DM患者的研究发现，随着维生素D水平的改善，轻度DPN患者的神经传导结果明显改善，但在中度和重度DPN患者中未显示出相同的效果^［39］。

这些矛盾的数据提示，维生素D补充对DPN的影响可能因神经病变的类型、严重程度和维生素D是否缺乏而异。因此，我们仍需要大样本量、多中心的前瞻性研究进一步明确补充维生素D对DPN的影响。

综上所述，目前DPN的治疗手段比较有限，且无法根治，寻找其危险因素并进行早期干预对于DPN的防治有重大意义。大部分研究提示，维生素D缺乏症是DPN的独立危险因素，维生素D可通过多种机制影响DPN的发生发展，在维生素D缺乏的DPN患者中补充维生素D可以改善DPN的临床表现，特别是痛性DPN。但两者之间的关系可能因维生素D水平区间、种族、年龄和DPN的类型而异，同时临床研究中维生素D的补充剂量、疗程以及治疗效果存在差异，未来仍需要更多高质量的临床研究进一步明确维生素D补充的目标人群、剂量、疗程以及目标维生素D水平等，从而为有效的个体化治疗提供更明确的依据。

参考文献略

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