食管癌外科治疗现状及争议热点

作者及来源

于振涛

中华肿瘤杂志,2016,38( 9 ): 646-649.

摘    要

外科治疗是食管癌主要的治疗手段，但传统外科手术治疗效果不尽人意。近年来，外科治疗的理念有了新的发展，并进一步提高了食管癌患者的生存质量和生存时间，但也存在一些争论。文章主要就食管癌手术入路选择、食管癌的微创治疗和术前新辅助治疗3个方面的热点问题进行阐述，以期为食管癌的个体化综合治疗提供思路和参考。

食管癌是一种在我国高发的恶性肿瘤，发病率和死亡率分别居我国恶性肿瘤的第5位和第4位，严重威胁着人民的身体健康和生活质量。外科治疗是食管癌的主要治疗手段，但随着对食管癌认识的深入及医疗水平的发展，食管癌外科治疗的理念和方式发生了重大变化，主要体现在手术入路、切除范围、手术方式及术前新辅助治疗等方面。这也是目前争论的焦点。

一、食管癌手术左右胸入路选择

作为食管癌最古老的入路手术，目前，左胸手术主要包括左胸膈肌切口及左胸－左颈两切口。其主要优点在于能够良好地暴露食管中下段、左侧膈肌、主动脉及左上腹的脾，操作方便，易于开关，手术时间短。但由于主动脉弓的遮挡，无法彻底清扫上纵隔淋巴结。腹腔淋巴结清扫也较为局限，肝总动脉、腹腔干及脾动脉旁淋巴结清扫困难。但随着对食管癌淋巴结转移模式研究的深入，胸中、下段食管癌上纵隔淋巴结转移率分别可达15.8%～27.6%和7.4%～14.7%。腹腔肝总动脉旁淋巴结转移率亦可达3.52%。右胸入路手术目前主要为右胸胸腹二切口及右胸颈胸腹三切口，分别行系统性二野或三野淋巴结清扫。此手术的最大优势是可以彻底清扫胸腔上纵隔及腹腔各组淋巴结，淋巴结清扫数目明显多于左胸入路。有研究表明，右胸入路手术的纵隔淋巴结复发率为15.4%，明显低于左胸一切口的38.4%。日本和我国的一些回顾性研究结果显示，行二野或三野的右胸手术与左胸一切口手术相比，患者的5年总生存率提高10%～20%。

以右胸入路为主的食管癌手术目前早已在我国各大肿瘤中心开展，中国抗癌协会食管癌专业委员会也将其作为推荐术式。早期研究显示，右胸入路食管癌手术可增加术后并发症的发生率。张鸿等关于Sweet术式与Ivor－Lewis术式比较的Meta分析显示，Ivor－Lewis术式较Sweet术式并未增加术后并发症的发生率。我国复旦大学附属肿瘤医院一项对比Sweet术式与Ivor－Lewis术式的前瞻性研究结果显示，Sweet术式与Ivor－Lewis术式单个术后并发症的差异无统计学意义(P>0.05)，但总并发症的发生率Sweet术式(41.3%)较Ivor－Lewis术式(30.0%)高(P<0.05)。另外，Ma等对比分析了Ivor－Lewis术式与Sweet术式，发现接受Sweet术式的患者具有住院时间短、出血少、术后并发症少等优点；并且与Ivor－Lewis术式比较，患者的复发率和5年生存率差异无统计学意义。Sweet术式具有一定的优势，但还需要更多的临床试验证实。目前，我国已有关于左右胸入路对比的临床试验正在进行，期待这些试验能提供更多的临床证据。

二、微创切除手术与开放切除手术比较

食管癌微创手术包括多种旨在减少食管手术创伤的微创术式，以胸腔镜＋腹腔镜全腔镜食管切除术(thoracoscopic/laparoscopic esophagectomy，TLE)为代表。现阶段也包括胸腔镜＋开腹、蓝碟手辅助腹腔镜以及针对部分特殊病例使用的纵隔镜＋腹腔镜、纵隔镜＋开腹等各类术式，亦包括机器人人工智能辅助手术。随着腔镜设备及技术的不断发展，食管癌微创技术受到更多重视，在我国一些较大的肿瘤中心均已开展。但其在应用指证、肿瘤切除范围、淋巴结清扫程度、术中创伤、术后并发症、患者生活质量和生存时间这些问题上仍存在争议。

1．微创手术的肿瘤根治性：

关于食管癌微创手术与开放手术比较的研究多为回顾性研究，目前已发表的Meta分析及随机对照临床试验较少。荷兰一项多中心随机对照研究(TIME研究)中，对比了食管癌微创手术与开放手术的疗效，微创手术组59例，开放手术组56例，均为cT1～3N0～1M0期食管癌患者。微创手术组和开放手术组患者的R0切除率分别为92%和84%(P＝0.08)，淋巴结清扫数分别为20和21枚，差异无统计学意义(P>0.05)。另外一项探讨食管癌微创手术可行性的多中心Ⅱ期临床试验(E2202研究)中，试验设计入组110例，R0切除率为96.1%，淋巴结清扫数为19枚。在Dantoc等进行的Meta分析中，纳入16个研究，共1 212例患者，微创手术组和开放手术组食管癌患者平均淋巴结清扫分别为16和10枚，差异无统计学意义(P>0.05)；微创手术组和开放手术组患者的1年、2年、3年和5年生存率差异亦无统计学意义(P>0.05)。在Sgourakis等的Meta分析中，微创手术组和开放手术组食管癌患者的淋巴结清扫数和3年生存率差异均无统计学意义(P>0.05)Thirunavukarasu等分析了美国国家癌症数据库2010—2011年间共4 047例患者，其中微创手术组患者997例，结果显示，微创手术组和开放手术组患者的阳性切缘率分别为8.1%和7.4%，差异无统计学意义(P>0.05)，但微创组患者的淋巴结清扫情况和住院时间优于开放组。由此可见，微创手术与开放手术在肿瘤根治程度上的效果相同，甚至由于腔镜良好的照明和视野放大作用，可能更优于开放手术。但由于腔镜技术相对复杂，在开展初期淋巴结清扫数差于开放手术组，尤其是左喉返神经旁淋巴结。因此在开展腔镜下切除初期，应选择无明显外侵及无淋巴结转移的早期食管癌开始探索。

2．微创手术的优势和安全性：

腔镜手术虽然操作相对困难，但仍具有很多优势，如患者术中出血少、住院时间短、术后疼痛轻、生存质量好等。Maas等在关于食管癌患者术后生活质量调查的随机临床试验中报道了术后1年的随访结果，微创手术组患者在术后体力状态等生活质量及术后疼痛方面均优于开放手术组，而吻合口狭窄和1年生存率的差异无统计学意义(P>0.05)。

2015年，Zhou等在Meta分析中纳入了48个研究，共14 311例患者，结果显示，微创手术组食管癌患者的住院死亡率降低，肺部并发症、肺栓塞和心律不齐的发生率均降低。TIME研究的结果显示，微创手术组患者在术中出血量、术后疼痛、术后肺感染、声带麻痹、住院天数和生活质量方面均优于开放手术组，而住院死亡率和其他主要并发症的发生率差异无统计学意义，但微创手术组患者的手术时间长于开放手术组(P＝0.002)。由此可见，食管癌腔镜手术是一种安全可行的手术方式，其在降低食管癌患者的心肺并发症方面可能也具有一定的优势。但关于腔镜手术疗效和安全性的探讨，仍缺乏大规模临床证据。目前，国内外均有前瞻性多中心随机对照试验正在进行，期待更有力的临床证据。

目前，达芬奇机器人手术系统在食管癌中的应用发展较为迅速，其具有的3D视野、过滤颤动以及灵活多自由度的机械臂使手术操作更加精细。van等回顾性分析了108例机器人辅助食管癌手术，78%的患者为T3～4期，68%的患者为cN1～3期，R0切除率为95%，平均清扫淋巴结为26枚，5年生存率为42%，表现出良好的肿瘤根治性。

三、食管癌的新辅助治疗

对于局部晚期食管癌患者，单一外科治疗的疗效似乎已进入平台期，必须走多学科综合治疗的道路。目前已有较多证据表明，食管癌新辅助治疗具有明显优势。食管癌新辅助治疗主要包括新辅助化疗和新辅助放化疗。

1．新辅助化疗：

新辅助化疗对食管鳞癌的疗效目前仍存在争议。氟尿嘧啶联合顺铂新辅助化疗的6个规模较大的随机对照研究显示，有效率为19%～58%，病理完全缓解率为2%～17%，5年生存率能提高5.9%～12%。目前，新辅助化疗已经成为日本和英国的标准治疗方案。但在美国的RTOG8911研究中，共入组440例Ⅰ～Ⅲ期患者(44%为鳞癌，51%为腺癌)，新辅助化疗并未延长患者的生存时间[风险比为1.07(95%CI为0.87～1.32)]；但对于化疗敏感患者，腺癌可能获益更大。Sjoquist等报道的有关食管癌新辅助化疗与手术对比的Meta分析结果显示，新辅助化疗可明显降低腺癌患者的死亡风险，但未能降低鳞癌患者的死亡风险[风险比为0.92(95%CI为0.81～1.04)]。

新辅助化疗似乎对食管腺癌更有益处，对于食管鳞癌的疗效尚无足够证据。但目前随着化疗方案的不断发展，多西他赛等药物展现出不错的效果。日本一项以多西他赛＋氟尿嘧啶＋顺铂治疗食管鳞癌的Ⅱ期临床研究显示，病理完全缓解率为17%，总体反应率为64.3%。目前，尚缺乏紫杉醇联合顺铂方案与氟尿嘧啶联合顺铂方案新辅助化疗的比较研究。我国已有以紫杉醇为主的新辅助化疗临床试验正在进行，期待其结果发布。

2．新辅助放化疗：

新辅助放化疗是多数西方国家局部晚期食管癌患者的标准治疗方案，新辅助放化疗的病理完全缓解率为13%～49%。在CROSS研究中，共入组366例患者(23%鳞癌，75%腺癌)，新辅助放化疗组患者的R0切除率为92%，高于单纯手术组(69%，P<0.001)；治疗后的病理完全缓解率为29%；在鳞癌患者中，新辅助放化疗组患者的中位生存时间为81.6个月，明显高于单纯手术组患者(21.1个月，P＝0.008)；但新辅助放化疗组与单纯手术组患者术后并发症的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。杨弘等进行的术前新辅助放化疗研究中期分析结果显示，新辅助放化疗治疗食管鳞癌的临床有效率和病理完全缓解率分别为90.7%和29.6%，新辅助放化疗与单纯手术组患者术后主要并发症的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。在Sjoquist等的Meta分析中，新辅助放化疗可以降低食管鳞癌和食管腺癌患者的死亡风险。但新辅助放化疗组患者的围手术期死亡率为0～17%，单纯手术组为0～19%，差异无统计学意义(P>0.05)。但Kumagai等的Meta分析结果显示，对于食管鳞癌，新辅助治疗可增加术后和治疗相关死亡率，风险比分别为1.95(95%CI为1.06～3.60)和1.97(95%CI为1.07～3.64)。目前，关于新辅助放化疗方案的设计及药物选择仍存在争议，其所引起的血液系统毒性及可能增加的死亡率等问题应当引起重视。

3．新辅助治疗敏感性预测：

新辅助治疗敏感性预测是目前研究的热点，也体现了精准治疗的理念。新辅助治疗敏感患者较不敏感患者的生存时间更长，不敏感患者接受新辅助治疗可能丧失了手术机会。Bollschweiler等的Meta分析结果显示，在新辅助治疗2周前后以FDG－PET的标准摄取值预测放化疗敏感性，其敏感性为81%(95%CI为68%～92%)，特异性为71%(95%CI为64%～78%)。但目前尚缺乏大样本的随机对照试验证实。

综上所述，食管癌患者生存质量和生存时间的提高不仅需要手术治疗理念和技术的发展，仍需要围手术期综合治疗的有力支持。期待更多关于食管癌治疗多角度的高质量、大样本随机对照临床试验开展，为食管癌的个体化综合治疗提供更多的临床证据。