1.目的
建立工艺规程标准管理规程，其目的旨在规范生产工艺验证的流程与要求，指导工艺验证方案的编制与实施，证明被验证的工艺与产品处于“受控”状态，确保生产工艺验证符合有关法规和GMP要求。
2.适用范围
此规程适用于XXXX公司各阶段的工艺验证管理。
3.职责
3.1.由验证部组建验证小组，验证小组成员至少包括验证部、质量保证部、生产部、设备工程部、质量控制部等部门人员。
3.2.验证部：
3.2.1.起草并审核工艺验证方案和报告；
3.2.2.监督工艺验证过程的执行；
3.2.3.提供必要的培训；
3.2.4.协助工艺验证偏差、OOS等调查，如适用；
3.2.5.审核及归档工艺验证方案及报告。
3.3.质量保证部
3.3.1.审核及批准工艺验证方案及报告；
3.3.2.负责或协助调查工艺验证偏差、OOS等，如适用；
3.3.3.监督工艺验证的执行过程；
3.3.4.负责工艺验证样品取样。
3.4.生产部：
3.4.1.审核工艺验证方案和报告；
3.4.2.执行工艺验证活动；
3.4.3.负责或协助工艺验证偏差调查，如适用；
3.5.质量控制部：
3.5.1.审核工艺验证方案和报告；
3.5.2.负责工艺验证过程中产生的OOS/MDD调查工作；
3.5.3.参与工艺验证过程中偏差的调查工作；
3.5.4.验证实施过程中的样品分析及检验数据结果汇总。
3.6.设备工程部
3.6.1.保证工艺验证过程中各公用系统处于正常状态；
3.6.2.协助工艺验证偏差调查，如适用；
4.制定依据
4.1.《药品生产质量管理规范》（2010年版）
4.2.《ISPE第5卷：调试和确认》（第二版，2019）
4.3.《药品GMP指南》（2023 年版）
4.4.《细胞治疗产品附录》（试行）
5.术语
5.1.工艺验证：为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。
5.2.前验证：针对新的生产工艺或工艺发生重大变更时所采用的验证方式，在验证被批准成功后才可以放行产品，其批量应与正式生产产品的批量相同，且必须连续进行三个成功批次的生产。
5.3.同步验证：在商业化生产过程中进行的验证，验证批次产品的质量符合验证方案中所有规定的要求，但未完成该产品所有工艺和质量评价即放行上市。
5.4.最差条件：在标准操作规程范围内（或超出），由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。
5.5.关键质量属性：产品或中间产品的物理、化学、生物或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品的质量。
5.6.关键控制参数：此参数的变化会影响关键质量属性。
5.7.工艺参数：指生产过程中可以直接控制的输入变量或条件。通常，这些参数是物理的或者化学参数（如温度、加工时间、柱流速，溶氧等）。
5.8.关键工艺参数：指一个输入的工艺参数，应控制在有意义、较窄的操作范围以保证药物成分的质量属性符合其要求。
5.9.性能参数：应谨慎控制在狭窄范围内，并且是工艺性能必不可少的输入工艺参数。关键工艺参数不会影响关键的产品质量属性，如果超过规定范围，其可能会影响工艺（如收率，持续时间），但不会影响到产品质量。
6.内容
6.1.细胞治疗产品工艺验证基本原则
6.1.1.公司生产细胞治疗产品均为无菌制剂，因此采用前验证或同步验证方式进行工艺验证。
6.1.2.质粒、慢病毒载体工艺验证至少应包含三个连续的、完整生产工艺的批次。
6.1.3.注射液产品均采用自体供者材料进行生产，生产工艺有一定的特殊性，其验证所有的供者材料可来源于健康志愿者，如果来源于患者的，可采用同步验证方式。
6.1.4.注射液产品根据材料有限的潜在限制，工艺验证根据风险评估考虑实际生产条件中的最差条件。
6.2.工艺验证生命周期
6.2.1.第一阶段——工艺设计
6.2.1.1.在该阶段，基于从开发试验活动中得到的知识确定工业化生产工艺。该阶段首先要筛选合理的处方和工艺，然后进行样品试制。最后通过稳定性试验获得必要的技术数据，以确认工艺处方的可靠性和重现性。
6.2.1.2.识别关键参数
6.2.1.2.1.关键参数通常在研发阶段或根据历史数据来确定，并定义确保重现性操作必要的范围，包括：确定产品关键质量属性、确定使用的关键原材料和辅料；
6.2.1.2.2.确定可能影响产品的质量属性的工艺变量；工艺变量之间的相互关系：决定期望用于常规生产和工艺控制的各种关键控制参数的范围等。需要综合各方面的因素，设定验证方案，明确关键的工艺步骤、可接受标准及工艺运行次数。
6.2.1.3.确认可接受范围
6.2.1.3.1.是根据操作范围、控制范围及法规范围的要求，经确认的可接受的范围。一旦超出，将导致对产品质量的影响。“最差条件”的概念，即标准操作程序中包括工艺上限和下限的一组条件，与理论条件比较，改条件导致产品失败的可能性最大。
6.2.1.3.2.在确定可接受的范围时，应验证至少三批，关键的控制参数调节到通常操作的范围之外，可接受范围之内，一般包括时间、温度、压力、混合速度、变化比率、梯度洗脱程序等。
6.2.1.4.工艺的耐受性
6.2.1.4.1.是指在物料和工艺发生适度的、预期的、固有的变化时生产出同一结果的能力，应根据具体的工艺过程来确定需要考察的因素。
6.2.1.5.中试批工艺验证，确认可接受的工艺限度，主要内容有：
6.2.1.5.1.完成设备的IQ、OQ。
6.2.1.5.2.明确使用物料的来源、质量标准。
6.2.1.5.3.对人员的培训。
6.2.1.5.4.对工艺参数进行优化。
6.2.1.5.5.确定检验用的方法。
6.2.1.6.中试工艺验证运行次数取决于工艺的复杂性或工艺变更的大小。一般情况下，在初步完成处方筛选和确认工艺路线后进行3~5个试制批次供临床申报。应有不少于3个月的稳定性试验结果作为中试批工艺验证的技术支持。
6.2.2.第二阶段——工艺确认/验证：
6.2.2.1.在这一阶段，对已经设计并注册批准的工艺在投入某一生产线生产前进行工艺验证，证明其能够进行重复性的商业化生产，基于验证的结果确定关键工艺参数，可以采用前验证和同步验证。在本阶段的验证必须符合GMP的程序，且在商业化销售前必须成功完成。
6.2.2.2.关键质量属性(CQA)的确定
6.2.2.2.1.决定一个属性是否为产品关键质量主要有4个因素（不仅限于）：
6.2.2.2.1.1.某一属性直接影响药品的安全性、有效性、均一性，该属性应被认为是关键质量属性。
6.2.2.2.1.2.法律法规明确规定检测的质量属性。
6.2.2.2.1.3.即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识，其属性影响药品的质量。
6.2.2.2.1.4.某一质量属性测量的不确定性。
6.2.2.2.2.根据其4个因素评估出重要的质量属性，再采用失效模式影响分析或其他风险评估工具确定其产品的关键质量属性。
6.2.2.3.关键工艺参数（CPP）的确定
6.2.2.3.1.在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要先对工艺过程分步,根据关键质量属性明确关键工艺步骤。
6.2.2.3.2.关键工艺步骤包括：任何改变产品形状的步骤；所有影响产品均一性的步骤；所有影响鉴定、纯度或规格的步骤；延长储存期的步骤。
6.2.2.3.3.决定一个参数是否为关键参数主要有3个因素（不仅限于）：
6.2.2.3.3.1.工艺参数本身范围是否够宽。
6.2.2.3.3.2.工艺参数控制的能力。
6.2.2.3.3.3.工艺参数测量的不准确性。
6.2.2.3.4.根据其3个因素评估出关键参数，再采用失效模式影响分析或其他风险评估工具确定关键工艺参数和性能参数。
6.2.2.3.5.关键工艺参数（CPP）需要被着重关注，由此而产生的关键质量属性（CQA）则需要进行扩大的取样和监测。
6.2.2.3.6.性能参数在评估时发现有可能影响到产品质量和安全性时，也应在工艺验证方案中进行确认；非关键的工艺参数则仅需进行监视即可。
6.2.3.第三阶段--持续工艺核查
6.2.3.1.该阶段的目标是持续保证工艺保持在商业化生产中的受控状态（验证的状态），可以采用再验证。因此，可理解为生产工艺的日常监控及改进。
6.2.3.2.验证状态保持
6.2.3.2.1.设备预防性维护保养及定期确认及校验
6.2.3.2.2.变更控制
6.2.3.2.3.生产过程控制（物料、生产、质量控制）
6.2.3.2.4.CAPA
6.2.3.2.5.再验证
6.2.3.2.5.1.即使是富于经验的操作人按照设定的方法正确的操作，生产工艺仍会逐渐产生变化。因此，虽然没有变更的意图，也应定期进行再验证，目的是为了确认前次验证后的工艺都在管理范围内，并对收集的数据所反应出的倾向进行评价，对确认结果进行评价做出结论。
6.2.3.2.5.2.在产品工艺无任何变更的情况下，关键的生产工艺要求每三年进行连续3批再验证。再验证文件要求与初次验证的要求相同。
6.2.3.2.5.3.当发生下述情况时须进行再验证：
6.2.3.2.5.3.1.变更控制：工艺，仪器/设备或关键原材料的变更需根据变更控制程序评估后确定需要进行再验证的。
6.2.3.2.5.3.2.产品质量回顾：产品年度回顾中发现的任何产品特性不符合产品放行趋势，经评估后确认需要执行再验证。
6.2.3.2.5.3.3.再验证的范围和程度取决于对变更或产品年度回顾中的问题进行风险分析的结果。
6.2.3.2.5.3.4.再验证可以不覆盖原始的验证范围，仅验证特定的工艺参数或受影响的工艺步骤。
6.3.工艺验证方案撰写
6.3.1.方案编号原则：采用PPV+年四位（XXXX）+产品代码+流水号两位（YY），如PV2023-P201-01。
6.3.2.方案格式：见附件1。
6.3.3.方案内容应包含以下：
6.3.3.1.目的
6.3.3.2.范围
6.3.3.3.职责
6.3.3.4.制定依据
6.3.3.5.缩略语
6.3.3.6.记录规范性
6.3.3.7.概述（简述风险评估及验证批次等）
6.3.3.8.产品和工艺描述
6.3.3.8.1.产品信息
6.3.3.8.2.工艺处方
6.3.3.8.3.工艺流程图
6.3.3.8.4.工艺步骤
6.3.3.8.5.原材料、辅料
6.3.3.8.6.自配试剂
6.3.3.8.7.包材、耗材
6.3.3.8.8.生产场地
6.3.3.8.9.生产设备
6.3.3.8.10.CPP确认
6.3.3.9.验证计划（工序控制时间）
6.3.3.10.稳定性研究
6.3.3.11.验证先决条件确认（人员、文件、培训、公用系统及设备、生产相关验证状态、检验方法、原材料、辅料、自配试剂、耗材、包材等确认）
6.3.3.12.样品编号原则
6.3.3.13.取样计划及评估标准
6.3.3.14.工艺验证执行
6.3.3.14.1.工序
6.3.3.14.1.1.目的
6.3.3.14.1.2.可接受标准
6.3.3.14.1.3.取样和测试方法
6.3.3.14.1.4.结果记录
6.3.3.15.偏差及变更处理
6.3.3.16.测试表格
6.4.工艺验证实施先决条件
6.4.1.制定工艺规程草案。（包括工艺步骤及工艺参数的确定，对工艺进行风险分析，建立关键工艺参数，关键质量属性）
6.4.2.经批准的批生产记录，该记录应附有专门、详细的生产指导和细则。
6.4.3.经批准工艺验证方案。
6.4.4.工序标准操作确认。
6.4.5.厂房、公用系统的确认。
6.4.6.设备验证状态确认。
6.4.7.可能影响工艺验证的支持性程序（如设备清洁）都须事先经过确认或验证。
6.4.8.计量器具校验结果确认（确保校验结果合格）。
6.4.9.确认所有关键中间产品和成品的质量标准。
6.4.10.确定取样计划（包括：取样时间、取样位置、取样量、取样器具、取样标签、存储条件、取样人员等）。
6.4.11.确认检验方法经过验证。
6.4.12.原材料、辅料、包装材料从合格供应商处购入，并经过检验合格和放行，自配试剂检验合格并放行。
6.4.13.确认参加的人员经过培训，且考核合格。
6.5.工艺验证实施过程偏差及变更处理
工艺验证实施过程偏差按照公司XXXX文件规定执行。
6.6.工艺验证报告撰写
6.6.1.工艺验证报告编号：采用RPV+年四位（XXXX）+产品代码+流水号两位（YY），如RPV2023-P201-01。
6.6.2.验证格式：见附件2
6.6.3.报告内容应包括：
6.6.3.1.目的
6.6.3.2.范围
6.6.3.3.职责
6.6.3.4.制定依据
6.6.3.5.缩略语
6.6.3.6.数据分析规范
6.6.3.7.工艺验证分析及评价
6.6.3.8.验证结论
6.7.验证批的放行：如果验证批将用于销售，其生产环境应符合GMP的要求及注册标准。
联系客服
