你在熬夜时，一项有关熬夜的研究得了诺贝尔奖！今晚，这句话在医学科学世界火了。
10月2日斯德哥尔摩传来消息，杰弗里·霍尔（Jeffrey C. Hall）、迈克尔·罗斯巴什（MichaelRosbash）和迈克尔·扬（Michael W. Young）三人因为对生物体昼夜节律的分子机制研究分享了今年的诺贝尔生理学/医学奖。
这是一项经典研究，简单说，即研究生物体如何通过调节自己的生物节律，尤其是昼夜节律，使其与地球的旋转保持同步，以保证生命的稳态。
因为随着研究的深入，科学家发现，昼夜节律的紊乱，与肥胖、糖尿病、高血压、高血脂等内分泌代谢疾病、乃至肿瘤的发生发展都有关联。因而医生直言，这项有关生物钟的研究很直白地提示大众：在正确的时间做正确的事，按时吃饭，到点睡觉！
罕见的早睡早起家族，人体内有时钟基因
接到记者的电话，徐璎教授笑了，生物体昼夜节律研究获得诺奖，这也正是她从事了十多年、为之着迷的研究领域。徐璎目前任职于苏州大学剑桥-苏大基因组资源中心，她也是中国细胞生物学学会生物节律分会会长。
“我对生物钟基因的研究要追溯到2003年，那是对一个早起早睡家族的基因研究。”徐璎教授说，当时她在美国加州大学旧金山分校神经科学部门进行博士后研究工作，这个奇怪的家族成员总在凌晨3、4点起床，晚上6、7点就睡觉。通过研究，他们发现这个家族成员身上的一种名为“PER2”的基因发生了突变，这是一种管睡觉的基因，正是这突变导致他们的早起早睡。
更奇特的是，当研究人员把突变基因转给小鼠，小鼠也同样早睡早起了，而且进食变得更早了，也比正常小鼠吃得更多。研究人员进而发现，这些实验小鼠不仅管睡眠的PER2基因发生了突变，连带着管吃饭的PER1基因也突变了，而因为吃得更多，还导致了这群小鼠发胖，肥胖问题紧随而来。
Michael Rosbash接到获奖电话通知
此类基因又称时钟基因。在正常情况下，它们会在相同的时间打开和关闭，以保持睡眠和饮食周期的均衡。但如果其中有基因发生突变，就将打破这一环节，从而使得机体的各种生物钟不能步调一致。
这项研究解释了某些“夜食症”患者或是因为基因出了问题，更重要的是，它是这些年印证生物体昼夜节律影响行为的众多研究之一。
“杰弗里·霍尔等三人的研究是先驱性的，他们在果蝇身上最早克隆出时钟基因，让大家进一步认识到这种神奇的规律现象。”徐璎告诉记者，自上世纪70年代分子生物学大发展，人们得以从遗传学角度在低等哺乳动物乃至人体中发现时钟基因，进而不断理解“基因决定了我们的行为”。
参与调节节律钟的分子的简单示意图
人体内精妙的时钟打破，疾病匍匐而来
有关睡眠的奇妙故事还没完。瑞金医院上海市内分泌代谢病研究所副研究员王计秋也跟记者谈起一组罕见病例，近二十年来，各国医生发现了一些“睡不着觉的家族”，这些家族的人得了怪病，就是至少三四十年都没好好睡过。科学家逐渐发现，这些罕见病人的大脑下丘脑、杏仁核等区域存在着控制节律的基因突变或紊乱。
“科研人员已发现一些经典的节律基因，它们很精细地工作着，相互钳制，此消彼长。它们还通过大脑神经调控着全身的器官，让大家有节律地工作着，由此也形成精妙的外周节律环，这样全身其实存在着大量的节律相关基因。一旦打破，会出现问题，疾病可能匍匐而来。”王计秋告诉记者，2013年，他们在宁光院士领衔下完成的一项肥胖研究就发现，通过调节小鼠体内LGR4基因开关，可以影响肥胖的发生。
简单说，如果在小鼠体内去除这个LGR4基因，小鼠的体重会减轻，各项代谢指标，包括血糖、血脂、血压等，均明显好转。
他们研究进一步发现，LGR4基因其实具有某种节律基因的特征和功能，它会控制小鼠体内某些代谢功能的延迟或提前。
敲掉一个基因就会出现这个现象，长期的昼夜颠倒、节律紊乱，可能引发一些不可思议的变化。临床医生、医学研究者不约而同地对记者说：自从发明了煤油灯、电灯等非自然光，人们不再“日出而作，日落而息”，在节律上逐渐变得失调，导致部分疾病的出现。
已有研究发现，调节节律的关键基因，促进肿瘤发生。此外，不按时吃饭、不按时睡觉，不仅引发肥胖，还会引发糖尿病、高血压、高血脂等代谢疾病。
因为这三位得主极有创意的发现，昼夜节律学已经发展成为一个涉及面广且动态发展的学科领域，并且一定会对人类做出巨大贡献。
生物钟研究的现代提示：在正确的时间做正确的事
到点就该睡觉，到点就要吃饭，这个“到点”，说的就是一种节律。许多医生在采访中告诉记者，正是因为生物体这种奇妙节律现象吸引着科研人员前赴后继地投入这项研究。
始于好奇，终于使命。如果说杰弗里·霍尔等三人，以及比他们更早的那群先驱人物在果蝇中的发现按下了开始键，后来者随着研究的深入，逐渐认识到，这是一把认识生命、认识疾病的重要钥匙。
比如，在哺乳类生物钟基因研究的突破来自当时在美国西北大学、现在西南医学中心的约瑟芬·高桥。“这个经典现象随着研究新工具的不断出现，让人们得以不断认识其内在的机制，以及它对生物体的意义与影响。”曾与约瑟芬·高桥共事过的中组部“青年千人”、交大医学院徐楠杰研究员告诉记者。
节律生活，乃至天人合一，道理是古老的，但其具体作用机制乃至影响，正被科学家逐渐认清。倒时差、熬夜、借咖啡提神……在医生看来，现代人的很多行为与进化而成的某些节律背道而驰，对健康造成的不利影响正被逐步发现。
从事睡眠研究的华山医院神经内科于欢教授告诉记者，很多职业需要值班或跨时区旅行，这是对人体本身的昼夜节律，或者说生物钟的一种挑战。如果人体生物钟不能很好地与昼夜节律匹配，可能进一步影响机体其他功能，比如免疫和内分泌功能，影响生活质量。对于生物节律及其基因机制的研究有助于人类更好地了解自身，有望克服昼夜节律对职业能力的限制。
2017 年的诺贝尔生理学或医学奖得主杰弗里·霍尔（Jeffrey C. Hall）
那么，生物钟已经乱了，是不是就没救了？并不是，人体有奇妙的自我调节功能。“长途旅行会出现时差，对时差的调整就是人体的一种自我调节，比如在飞机上，会通过调整饮食供应时间来帮助你调节时差——本该是平时睡觉的时间，却给你来一份正点的正餐。”徐璎告诉记者，这些例子提示，良好的睡眠习惯或有规律地吃饭，会对人体的生物钟起一个重新设定的作用。
此前人们从未想过一个行为可以由基因来控制
生命体适应地球环境的一个重要表现就是，感知并适应地球各种周期的变化，比如昼夜节律（夜伏昼出）、季节变化（冬眠）等。这种行为几乎普遍存在于从低等到高等的各种生命体内，细菌、藻类，直到哺乳动物，乃至人类。
“在这一发现之前，人们从未想到过，一个行为可以由基因来控制。”中科院神经科学研究所研究员严军说，自从孟德尔发现遗传规律，大家知道基因可以控制生命体的一些基本特征，比如种子的大小、眼睛的颜色等，但一种相当复杂的行为也可以由基因来控制，这还是第一次。
这也是诺贝尔奖第一次颁给昼夜节律的研究领域，尽管生命科学界的同行已经期待了好多年，感到这个领域应该获奖，因为它涉及到了如此基础的生命活动，已经成为一项经典研究。“其实，最应该得这个奖的是美国分子生物学家西摩·本泽，他已在2007年去世。”严军说，今年的三位获奖者是基本都是本泽的晚辈。
上世纪七十年代，本泽曾在果蝇身上发现通过基因变异，可以将果蝇的生物钟调快、调慢，甚至关闭。虽然这未解释生物钟如何运作，但却踏出了关键一步。
在这个基础上，1984年，三位获奖者发现并克隆出了这个基因，将其命名为PER，周期基因（period gene）的缩写。随后，他们又发现了一系列相关的生物钟基因。严军解释，控制生物钟的基因仿佛构成一个钟摆，PER是其中的重要一环，而其他生物钟基因和它一起“摇摆”，来调控生命体的生物节律。
2017 年的诺贝尔生理学或医学奖得主迈克尔·罗斯巴什（Michael Rosbash）
模式生物“果蝇”摘得的第五个诺贝尔奖
这是果蝇作为模式生物，第五次帮助科学家摘得诺贝尔奖。由于果蝇的基因组相对简单，繁殖速度又快，所以在研究很多生命现象时，它都是科学家的有力助手。此前的1933年、1947年、1995年和2011年，科学家四次因研究果蝇而摘得诺奖，今年，生物钟的研究让果蝇再次引人瞩目。
严军介绍，这次的获奖者几乎都是果蝇的研究专家。他们发现携带PER基因的果蝇突变体中，昼夜活动节律被打乱了，在本应安静的晚上，却表现得和白天一样。经过多年持续探索，生物节律如今已成为生命科学研究中动物行为方面分子机制最为清楚的领域之一。比如，哺乳动物的PER基因有三个拷贝，这些基因上的那些氨基酸的突变会引起生命体怎样的行为，都有详细的研究，“可以说，生物钟的研究已经深入到了原子水平。”
生物钟控制着人类的行为和代谢。中科院上海植物生理生态研究所刘宏涛研究员介绍，控制生命节律的一个核心基因CRY最早在植物中被发现，作为蓝光受体发挥功能，后来才发现它也是生物钟中央振荡器的关键基因，参与众多生理反应调控。后来还发现它参与感应磁场，在鸟类迁徙中发挥重要功能。
严军说，这些发现正在解决很多实际问题，也在为个性化医疗提供可能。
比如，人体大脑内松果体分泌的褪黑素，可能影响人的昼夜节律，被广泛用于调节睡眠。
现在，不少手机应用可以记录人的睡眠、运动情况，并由此推断每个人的生物钟，这为某些药物的给药时间提供了参考。
同时，在一天中，有些时段癌症细胞生长比较快，那么抑制癌细胞的药物在此时使用，效果可能最为明显。
在植物领域，生命节律的调控还可帮助植物获得更高的产量。
节律研究，一把认识生命与疾病的钥匙
瑞金医院上海市内分泌代谢病研究所副研究员王计秋告诉记者，现有研究已发现，生物体的昼夜节律紊乱后，与肥胖、糖尿病、高血脂、高血压、高血糖等内分泌代谢病，乃至肿瘤的发生发展都有关联。
“设想在远古时代，人类早起打猎，不少猎物则为了逃避被猎，白天休息，晚上出没……大自然存在着大量的这种有规律的、奇妙的生物体昼夜节律现象，可以说，多彩世界在节律的控制中，大自然也通过进化中的节律现象控制着所有生命体的生存和生活。”王计秋说，随着医学世界的研究深入，人们越来越认识到，对昼夜节律现象背后的机制研究，是一把认识生命、认识疾病的重要钥匙。
所以从今天起，尽量好好睡觉，好好吃饭吧！
编辑：宸萱
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