复发性流产的抗凝治疗

本文刊于 中国实用妇科与产科杂志

2017年7月 第33卷 第7期

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作者：吴淑燕，张建平

作者单位：中山大学附属孙逸仙纪念医院妇产科

摘要：复发性流产部分患者是由于妊娠期生理性和病理性的血液高凝状态常导致胎儿丢失。合理应用低分子肝素和阿司匹林等抗凝药物能有效改善此类患者的母胎结局，在复发性流产治疗中发挥重要作用。

关键词：复发性流产；抗凝治疗；低分子肝素；阿司匹林

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）国内通常是指3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失；而美国生殖医学学会的标准是2次或2次以上妊娠失败；英国皇家妇产科医师协会则定义为与同一性伴侣连续发生3次或3次以上并于妊娠24周前的胎儿丢失。但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。RSA的病因复杂，主要包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫功能异常、血栓前状态（pre-thrombotic state，PTS）、孕妇的全身性疾病及环境因素等。

根据不同RSA的病因有针对性的治疗方法，目前较为公认血栓前状态和自身免疫异常所致的RSA使用抗凝治疗能明显改善妊娠结局。原因不明复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）使用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）进行抗凝治疗也能获得理想的效果。因此，LMWH和阿司匹林等抗凝药物能有效改善RSA患者的母胎结局，在RSA治疗中发挥重要作用。

 

1 抗凝药物在RSA治疗中的应用指征

及使用方法

1.1    血栓前状态    PTS定义为多种因素导致的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或者障碍的病理过程，这些血液学的改变容易引起血栓形成。 PTS包括遗传性和获得性两种类型。获得性PTS主要包括抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、获得性高半胱氨酸血症和其他能引起血液高凝状态的各种疾病。PTS导致自然流产的具体病理机制目前仍不完全明确。

目前研究认为，PTS相关RSA实施抗凝治疗确凿有效，较为公认的抗凝治疗方案是单独使用LMWH或者LMWH联合阿司匹林用药。部分学者却认为单独使用LMWH可以改善获得性PTS所致的RSA，不建议LMWH与阿司匹林联合应用，认为阿司匹林并不能降低胎儿丢失的风险。而遗传性PTS抗凝治疗也有效，但循证依据并不太充分。最近两项Meta分析认为，针对遗传性PTS患者单独使用阿司匹林与阿司匹林联合LMWH的妊娠结局无差异，不支持增加使用LMWH，LMWH并不能改善遗传性PTS患者的妊娠结局。因此，需要根据PTS的具体原因合理选择抗凝药物。（1）LMWH一般用法是5000 U皮下注射，每天1～2次。目前国际认为LMWH使用剂量应根据具体情况不同选择预防量或者治疗量。一般认为RSA治疗时，如果患者无近期血管栓塞表现或相关病史，宜选择预防量；但患者近期有血管栓塞表现或相关病史，推荐选择治疗量。用药时机可考虑从早孕期开始，通常在确定妊娠后开始使用，通过检测血β-hCG或者超声检查，前者可以相对较早确定妊娠；而后者不仅能确定是否为宫内妊娠，而且可以了解胚胎发育状况，两者各有优点。（2）目前，孕期使用阿司匹林对胎儿是否安全性尚不明确，可考虑孕前使用小剂量阿司匹林，推荐剂量为50～75 mg/d。另外，针对获得性高同型半胱氨酸血症患者，补充叶酸、维生素B12获得一定效果，但确切疗效仍需探讨。

1.2    自身免疫异常    免疫性流产包括自身免疫型RSA和同种免疫型RSA。其中自身免疫型RSA包括：（1）组织非特异性自身抗体产生：抗磷脂抗体、抗DNA 抗体、抗核抗体等。（2）组织特异性自身抗体产生：如抗甲状腺抗体、抗精子抗体等。其中自身免疫异常情况中的APS和其他自身免疫疾病推荐使用抗凝治疗，如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎、系统性硬化症、干燥综合征、肌皮病等。

1.2.1    抗磷脂综合征    APS是一种炎症性自身免疫病，血清中存在抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，APL）。APS包括原发性抗磷脂综合征（PAPS）和继发性抗磷脂综合征（SAPS）两种。目前PAPS的具体原因尚不明确，SAPS多见于系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎等自身免疫病。APS的诊断必须至少有1项临床标准包括：血管栓塞：任何器官或组织发生1次及以上动脉、静脉或小血管血栓；病理妊娠：3次或以上妊娠10周之前的流产；1次或以上妊娠10周之后的流产；1次或以上妊娠34周前的胎盘功能不全所致的不良妊娠结局，并应排除母亲激素及解剖结构异常和夫妻双方染色体异常；以及至少1项实验室指标包括：至少连续2次及至少间隔12周检测发现狼疮抗凝物（LA）阳性，或者抗心磷脂抗体（ACA）或抗β2糖蛋白1抗体（抗β2GP1抗体）滴度>第99 百分位数。另外，目前有专家提出非典型产科APS的概念：（1）实验室指标APL阳性，但临床表现不典型（如2次妊娠10周之前的原因不明自然流产；3次或以上非连续原因不明的自然流产）。（2）有典型APS临床表现，但 APL间歇性阳性者。（3）实验室指标APL不能达到中高滴度阳性（>第 99 百分位数），仅有低滴度阳性（第 95～99 百分位数）。

原发性APS患者使用抗凝治疗的具体方法：对于既往无自然流产史或1次小于妊娠10周自然流产者，暂不予特殊治疗，也可以考虑使用小剂量阿司匹林（75 mg/d）；对于有RSA病史或有至少1次的大于妊娠10周自然流产者，在确诊妊娠后应给予肝素抗凝治疗，建议使用治疗量，直至分娩前停药；针对RSA患者合并有血栓病史，则应在妊娠前开始抗凝治疗。另外，由于孕妇产后3个月内同样有较高血栓发生风险，因此产后6～12周内建议抗凝治疗，对于既往有血栓病史的患者产后可改用华法林。目前国内外的“抗磷脂综合征诊断和治疗指南”一致认为针对PAPS的RSA患者应给予抗凝治疗，且不建议给予激素或免疫抑制剂治疗。

SAPS的RSA患者抗凝治疗与PAPS基本相同，但同时需联合使用激素或免疫抑制剂治疗。中国系统性红斑狼疮研究协作组对合并APS的SLE妊娠患者的抗凝治疗推荐方案为：（1）对于APL持续中、高滴度阳性，但既往没有血栓与不良妊娠史者，应在妊娠前开始口服小剂量阿司匹林（75 mg/d），直至产后 6～8 周。（2）对于既往有血栓病史者，妊娠前应开始服用华法林，一旦确定妊娠立即改用治疗量的普通肝素（UFH）或LMWH抗凝治疗。（3）对于既往没有血栓病史，但有1次或以上死胎、2 次或以上小于妊娠12周自然流产、1次或以上因胎盘功能不全导致的早产的患者，应在妊娠前开始口服小剂量阿司匹林（75 mg/d），在确定妊娠后开始使用预防剂量的UFH或LMWH抗凝治疗，直至产后 6 周。肝素应在手术前1 d停用，阿司匹林应在手术前1周停用。

非典型产科APS在临床上更为常见，在RSA患者中所占比例较高。目前研究表明，对于非典型产科APS用LMWH具有良好的效果，建议该类患者使用抗凝治疗，但必须针对每个患者具体情况进行个体化的抗凝治疗。

1.2.2    其他自身免疫疾病    其他自身免疫疾病包括：SLE、类风湿性关节炎、系统性硬化症、干燥综合征、肌皮病、抗甲状腺抗体等。此类RSA患者使用LMWH抗凝治疗可以明显改善母胎结局。此外，国外学者还推荐：（1）对于APL阳性但未达到APS诊断标准的SLE患者妊娠时可选择严密观察，或在分娩前预防应用UFH、LMWH或阿司匹林等抗凝药物。（2）对于APL阴性但合并狼疮肾炎综合征的患者，妊娠时应采用预防量的抗凝治疗，主要是肾病综合征疾病本身所致的血液高凝状态会引起不良妊娠结局并且增加发生血栓栓塞的风险。

1.3    原因不明复发性流产    其中50%～60%的RSA属于URSA，在排除内分泌因素、感染因素、免疫因素、血栓前状态、解剖因素等情况，可诊断为URSA。目前认为，封闭抗体缺乏、NK 细胞数量及活性异常与URSA密切相关。虽然有报道认为URSA使用抗凝治疗并不能获益，但由于实验室检测水平的差异，以及部分患者没有在足够间隔时间内重复检查，可能漏诊部分本身存在PTS或自身免疫异常却被诊断为URSA的患者。该类患者存在血液高凝状态，使用LMWH可以改善妊娠结局。另外，LMWH可以通过免疫调节作用，促进滋养细胞的增殖、侵袭及分化和胎盘形成，从而滋养胚胎生长发育，这也可能是使用LMWH治疗URSA有效的另一个重要机制。目前，仍需要前瞻性多中心RCT研究寻求URSA治疗更佳的方案，以期有更高质量循证医学证据指导临床。

2 抗凝药物在RSA治疗中的停药指征

使用LMWH常从妊娠早期开始。在治疗过程监测血栓前状态相关的异常指标恢复正常，且检查确定胎儿发育良好，则考虑停药；停药后严密监测胎儿生长发育情况并且定期复查血栓前状态的相关指标，如出现实验室指标异常或病理性妊娠情况则需重新开始抗凝治疗，例如：胎儿生长受限、羊水过少、脐动脉血流异常、子痫前期等情况，必要时一直至终止妊娠前24 h才停止用药。

目前，产褥期是否继续使用抗凝治疗仍存在争议。英国学者提出：推荐在产后3～5 d继续使用肝素（尤其是剖宫产分娩者）；而美国学者认为：应抗凝血治疗至产后 6 周。但另有学者提到产褥期深静脉血栓的风险非常低，产后不应常规抗凝治疗，仅在具有产后高血栓风险的患者中考虑抗凝治疗，例如剖宫产分娩者、肥胖者、发生子痫前期者及年龄大于35岁者等。我们对RSA患者产褥期尚未使用LMWH，但追踪观察目前暂未发现血栓栓塞事件。

另外，在抗凝治疗中出现严重并发症应考虑停用抗凝药物：（1）肝素可以诱导的血小板减少症，实验室检测发现血小板减少，临床表现为痛性红斑或皮肤坏死等局部皮损，严重者将并发血栓栓塞等。在肝素治疗过程中必须定期检测血小板计数，当血小板<50×109>

 

3 抗凝药物在RSA治疗中的监测指标

3.1    临床症状    抗凝药物使用过程中要观察患者的临床症状和体征，如牙龈出血、鼻衄、皮肤黏膜出血、关节肿胀等。

3.2    实验室监测指标    抗凝药物使用过程中需要监测疾病本身的一些实验室指标。目前，常用于血栓前状态的检测指标包括：凝血功能检测：凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、 活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原及 D-二聚体；自身免疫抗体检测：ACA、抗β2GP1抗体、LA及同型半胱氨酸。此外，有条件的医疗机构还可以进行蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ等血栓前状态标志物的检测。其次针对不同的抗凝药物还需监测药物本身的一些特异性指标。

3.2.1    肝素    肝素分为UFH和LMWH。使用肝素过程中可以考虑监测抗Ⅹa水平：有研究认为注射预防量LMWH 3 h后，抗Ⅹa一般维持在0.2～0.6 U/mL。但是目前更多的研究认为对抗Ⅹa的监测意义存在争议，首先抗Ⅹa检查的准确性不高、可比性差，其次LMWH使用安全性高，故预防及治疗剂量的LMWH中无需常规监测抗Ⅹa；但对于极度肥胖、体重低于正常或严重肾衰患者则有监测的必要。在肌酐清除率<30>

3.2.2    阿司匹林    孕早期使用阿司匹林是否安全仍不确定。阿司匹林一般从孕前开始使用，维持整个孕期。阿司匹林孕期合理使用无明显副反应，且无致胎儿畸形现象。在治疗过程中要注意监测血小板计数、凝血功能及纤溶指标。  

3.2.3    华法林    华法林为抗维生素K类药物，分子量低可通过胎盘，属于FDA认证的D类用药。孕期使用可引起胎儿华法林综合征或中枢神经系统缺陷，孕期禁用。产后使用仍为安全用药，使用过程是需要监测PT-INR，INR应控制在2.0～3.0，开始用药时应每周检测1次，调整药量当INR达到治疗范围时，改为每个月检测1次。

4 抗凝治疗在RSA治疗中的疗效评价

RSA抗凝治疗过程中用药效果评价最主要是胎儿宫内情况，通过超声检查了解胎儿宫内发育情况，从而评定抗凝治疗疗效。另外，治疗过程中是否出现血栓或栓塞事件也可以作为疗效评价的一方面。

总之，RSA需要根据病因进行针对性治疗，在PTS、自身免疫异常及原因不明所致RSA使用低分子肝素或阿司匹林等抗凝药物在改善母胎结局中发挥着重要作用，但同时也具有一定的副反应，使用抗凝治疗过程中需要严密监测相关指标。因此，应该严格把握抗凝药物在RSA治疗中的使用指征，减少副反应的发生，以获取最大的治疗效果。

参考文献：略