潘虹
作者单位：100034 北京大学第一医院中心实验室
22q11.2微缺失综合征是人类最常见的由于拷贝数变异（copy number variations，CNVs）引起的染色体微缺失综合征，20世纪60年代第1次以表型描述。22q11.2微缺失综合征的遗传病理基础是染色体22q11.2区域有0.7~3 Mb片段缺失，累及多系统，具有表型异质性，是第二位常见的引起先天性心脏病和发育迟缓，以及最常见的腭裂综合征的遗传性疾病[1]。男性和女性均可受累[2]。1990年至2000年早期，由于基因检测方法的限制，活产儿中22q11.2微缺失综合征的发病率为1/6 000~1/3 000[3]。但近年来，随着分子检测技术进步和产前诊断病例的积累，胎儿患病率约为1/1 000，如有超声结构异常，特别是有先天性心脏病的胎儿，患病率可高达1/100[4-5]。22q11.2微缺失大部分为新生性，家族遗传性少见，如果为家族性，则符合常染色体显性遗传规律[2]。亲缘来源分析提示，缺失来源于母亲略多于父亲，但并不受母亲妊娠年龄的影响，父亲的年龄与发生缺失的频率也无关[6]。
一、分型
22q11.2微缺失综合征主要包括以下亚型[7]。
1. DiGeorge综合征[DiGeorge syndrome，DGS，在线人类孟德尔遗传（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM） 188400]：DGS于1965年由Angelo DiGeorge医生首次报道，婴儿期表现为先天性胸腺和甲状旁腺缺陷，其后又有先天性心脏病，特别是流出道异常而被命名。主要指新生儿期甲状旁腺发育不良引起低钙血症、胸腺发育不良为突出表现和心脏流出道缺陷的病例。
2.腭-心-面综合征（velo-cardio-facial syndrome，VCFS，OMIM 192430，又称Shprintzen综合征）：主要表现为儿童期腭发育异常导致的说话鼻音重，先天性心脏病，特殊面容及认知、精神、学习和行为异常等。
3. Takao综合征（又称圆锥动脉干异常面容综合征，conotruncal anomaly face syndrome，OMIM 217095）：由日本首先报告，DGS以婴儿期心脏表现为突出，该病因甲状旁腺发育不良引起的低钙血症、胸腺发育不良更为突出。
4. CATCH22：以22q11缺失引起心脏畸形、异常面容、胸腺发育不良引起的T细胞缺陷、腭裂和甲状旁腺发育不良引起低钙血症的英文首字母命名（Cardiac abnormality，Abnormal facies，T cell deficit due to thymic hypoplasia，Cleft palate，Hypocalcemia due to hypoparathyroidism resulting from 22q11 deletion）。
上述4个亚型的命名中各自突出了22q11.2微缺失综合征共同表型谱中的某些特点，文献或临床工作中最常用DGS/VCFS。1996年Daw等[8]报道发现了第2个位于染色体10p13-14的引起DGS/VCFS样表现的位点（DiGeorge syndrome/velo-cardio-facial syndrome complex-2，OMIM 601362），具体致病基因尚不明确。
二、遗传病理机制
染色体22q11.2区域基因组结构复杂，包含至少4个低拷贝重复序列（low copy repeats，LCRs）组成的多重复元件块（several large blocks of LCRs or segmental duplications）[9-10]，序列同源性为95%~97%，这样的结构是生殖细胞在减数分裂时易发生非等位基因同源重组（nonallelic homologous recombination，NAHR）的基础[10-11]，NAHR引起22q11.2再发性缺失。染色体22q11.2区域结构如图1所示[1]。LCR22A与LCR22D之间的NAHR产生3 Mb片段缺失，占22q11.2缺失的85%；近着丝粒端LCR22A与LCR22B、LCR22C之间的NAHR可产生1.5~2 Mb片段缺失，占22q11.2缺失的5%~10%[9-10]。这些缺失导致了22q11.2缺失综合征主要临床表现。LCR22B与LCR22D和LCR22C与LCR22D之间的缺失也产生与22q11.2缺失综合征重叠表现，但外显率低于LCR22A与LCR22D之间的缺失，更常见于家族遗传性的病例[12]。在LCR22A和LCR22D之间3 Mb的缺失区域内，包含大约90个已知或预测的基因[13]，含基因剂量敏感基因，单倍剂量不足（haploinsuffciency）影响胚胎早期咽弓、心脏、骨骼肌和脑的形态发生。缺失的大小与表型并无明确的相关性，基因型与表型的关系目前还不十分明确。使用全基因组关联研究已发现，在22q11.2缺失区域外存在引起心脏发育异常的修饰基因[14]。最重要的关键基因是TBX1，属于转录因子家族，编码T盒转录因子[15-16]。另一个基因是DGCR8，编码DGCR8微前体复合体亚单位，是一种双链RNA结合蛋白，介导微小RNA（microRNA，miRNA）生物发生，miRNA通过与特异的mRNA结合转录抑制或降解调节靶基因[17]。miRNA表达水平的微小变化可影响脑发育和突触可塑性[18]，也与心血管系统和胚胎的其他发育有关[19]。其他相关基因还有编码细胞质接受生长因子信号传递受体蛋白CRKL基因[20]，最新报道其与肾脏缺陷最相关[21]；编码突触体相关蛋白29 kDa基因（synaptosomal-associated protein29，SNAP29）[22]；编码儿茶酚胺氧位甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）[23]和编码Ran GTP酶结
合蛋白1（Ran GTPase-binding protein1，Ranbp1）[24]等基因。
三、临床表现
22q11.2微缺失累及多系统和器官，临床表型谱广且变异程度大，不同年龄段有不同特点[1,25]。
1.胎儿期：超声检查可见先天性心脏缺陷，其中圆锥动脉干缺陷最常见，其他还有血管异常和左心发育不良。胸腺异常也是重要的产前超声征象。泌尿系统缺陷，神经系统发育问题如神经管缺陷、脑发育异常也有报道。面部异常诊断困难。
2.新生儿期及儿童期：表型变异大，轻重不一，多系统受累的表现与年龄相关。主要表现有行为问题、发育迟缓、学习困难、先天性心脏病、腭缺陷、发音鼻音重、免疫缺陷和特殊面容。80%的病例有先天性心脏病，最常见的类型为圆锥动脉干和主动脉缺陷。圆锥动脉干缺陷包括法洛四联症、肺动脉闭锁、永存动脉干和主动脉弓离断及右心室双流出道。非圆锥动脉干缺陷包括室间隔缺损、房间隔缺损和房室瓣膜异常等。法洛四联症最常见，主动脉弓离断B型特异性最强。甲状旁腺功能不足引起的低钙血症是典型症状之一，16%~70%的患儿出现低钙惊厥，新生儿期更易诊断。婴儿期肌张力低下和韧带松弛非常常见。神经系统常见认知缺陷，智商一般为70~75，数学差，但记忆力良好，视觉空间感障碍。儿童期或青少年期有精神发育相关的问题，如注意力缺陷、焦虑、抑郁和孤独症谱系障碍。大部分患者有发音和语言交流障碍，听力障碍也较常见。继发于胸腺发育不良的免疫缺陷是另一个重要表现，程度不一，主要表现为T淋巴细胞数目或功能的异常，免疫球蛋白减低见于少部分患儿，在婴幼儿期表现为易患肺炎。但随着年龄增加，免疫功能会逐渐增强。患儿常有特殊面容，包括以下特点：长脸，面颊平，眼距增宽，眼上斜，泡状上眼睑或眉弓遮盖上眼睑、内眦赘皮，鼻梁宽且低平，球状鼻或鼻翼发育不良，小下颌，耳廓畸形，小嘴，歪嘴哭面容等，但低龄儿不易识别。肾脏可有结构异常，如发育不全或发育不良、尿道梗阻及膀胱输尿管反流等。其他如消化道表现如胃食道反流、便秘和腹痛等。眼科检查中弱视、屈光不正、斜视较常见。体格发育常常落后。
3.成人期：由于临床表现不典型，成年后仍有一部分患者被诊断，主要因特殊面容、发音异常、甲状旁腺功能减退，以及心脏和精神问题。
四、诊断
22q11.2微缺失综合征的诊断一方面依据上述临床表现，特别是几个主要表现的组合，确诊依靠细胞分子遗传学检测。
常用的检测技术包括荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）技术；特异性22q11.2探针TUPLE1，主要检测缺失（定性）；多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）（SALSA MLPA P250 DiGeorge probemix试剂盒）和细菌人工染色体微珠标记（BACs-on-Beads，BoBs）技术在产前诊断中越来越多地被使用等。染色体微阵列分析技术（chromosome microarray analysis，CMA）不仅可定性分析，还可以定量明确缺失的片段大小。
总之，22q11.2微缺失综合征从首次报道，已经有50余年的历史，对其认识越来越深入，明确诊断对产前诊断、妊娠期指导，以及患儿治疗和康复都有重要意义。
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