15
1
什么是苯丙酮尿症？
苯丙酮尿症 (Phenylketonuria,PKU)，其实全面点应该更替为高苯丙氨酸血症（Hyperphenylalaninemia,HPA），是一种先天性遗传代谢病。
这种疾病影响智力发育、可能出现小头畸形、抽搐、神经行为异常等症状。发病率约占我国出生新生儿的1/10000左右，是较为常见的遗传代谢病。
该疾病是由于苯丙氨酸代谢途径中酶的缺陷引起的氨基酸代谢病。苯丙氨酸为人体必需氨基酸，天然食物中广泛存在，尤其在蛋白质丰富的食物中含量更为显著。我们摄入的苯丙氨酸一部分参与合成了蛋白质，一部分转变为酪氨酸。苯丙氨酸代谢异常引起苯丙氨酸在体内积聚，同时酪氨酸合成减少，而且异常积聚的苯丙氨酸导致旁路代谢产物增加。苯丙氨酸增加、旁路代谢产物增加以及酪氨酸减少造成患儿各种各样的临床表现。
2
怎么会得苯丙酮尿症的呢？
苯丙氨酸代谢过程中主要有两种酶，一种为苯丙氨酸羟化酶，一种为辅酶——四氢生物蝶呤。这两种酶的缺乏均会引起苯丙氨酸增高从而产生临床症状。
苯丙氨酸羟化酶缺乏引起的高苯丙氨酸血症称为苯丙氨酸羟化酶缺乏症（Phenylalanine Hydroxylase Deficiency,PAH）根据苯丙氨酸升高的程度分为三种类型：经典型PAH（phe 大于等于1200umol/l），轻型PAH (phe 介于于360 umol/l至1200umol/l之间)，轻度HPA（phe 介于120umol/l至360umol/l之间）。
四氢生物蝶呤缺乏引起的高苯丙氨酸血症称为四氢生物蝶呤缺乏症（tetrahydrobiopterin deficiency,BH4D），四氢生物蝶呤合成或者代谢过程中有数种酶参与，其中最常见的是由于6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏（6-pyruvoyl tetrahydrobiopterin synthase deficiency,PTPS）和二氢喋呤还原酶缺乏（dihyhydropteridine reductase deficiency,DHPR）。
Q
导致上述酶缺乏的原因是什么呢？
高苯丙氨酸血症通常为常染色体隐性遗传病。每种酶都与特异的基因相关联。PAH基因位于12q23.2，全长约90kb,含有13个外显子和12个内含子。目前已报道的该基因相关突变的类型可达600余种，突变类型多样，具有高度的种族和地区差异。PTPS基因位于11q22.3,上全长约2kb,含有6个外显子。DHPR基因位于4p15.3,含有7个外显子。每种基因突变的种类均数目众多且具有种族特异性。
Q
为什么说是遗传病呢，我家没有家族史呀！
该疾病为通常为常染色体隐性遗传病，携带致病突变基因的父母往往表现为正常个体，当后代同时遗传了父母的致病基因时，疾病才表现出来，父母均为杂合突变携带者，患儿基因为纯和突变或者复合杂合突变。均为同一基因杂合突变携带者的夫妻每生育一胎婴儿的患病几率为25%。无男女差异。
3
得了苯丙酮尿症会咋样啊？
Q
高苯丙氨酸血症有哪些症状？
临床症状与疾病的严重程度及发展阶段有关。
新生儿期往往无特殊的临床表现，部分患儿可能出现喂养困难，呕吐，易激惹，尿有鼠臭味。
未经治疗的高苯丙氨酸血症患儿生后3-4月渐渐出现典型症状，头发变黄，肤色较白，常有湿疹，随着年龄的增长渐渐出现智力低下，部分患儿出现肌张力增高，腱反射亢进，小头畸形、癫痫等，某些患儿伴行为性格的异常如自闭、忧郁、多动、孤僻、自残等。
BH4D患儿除有类似PAH缺乏型相关表现外，尚可出现因酪氨酸缺乏导致的多巴胺、5-羟色胺缺乏相关的临床表现，如运动障碍、嗜睡、肌张力低下尤其是躯干肌张力低下、眼震颤、吞咽困难及口水增多、反应迟钝、眼睑下垂、小脑发育异常等等。
DHPR患者除出现上述症状外常出现免疫力低下伴有反复感染。
4
医生，您依据什么诊断的？
高苯丙氨酸血症通过典型的临床表现、实验室检查结果及基因检测确诊。
临床上通过新生儿筛查或者高危儿筛查，测定血苯丙氨酸及苯丙氨酸/酪氨酸比值、尿蝶呤谱分析、DHPR活性测定及基因检测来诊断，BH4负荷试验可协助诊断。
对于基因检测阴性，但临床表现明显且苯丙氨酸及苯丙氨酸/酪氨酸比值增高的患儿仍可以诊断为高苯丙氨酸血症。
荧光法或者串联质谱法苯丙氨酸>120umol/l及苯丙氨酸/酪氨酸比值>2确诊为高苯丙氨酸血症。尿蝶呤谱常用来鉴别PAH缺乏症和BH4缺乏症，DHPR活性测定用来确定有无DHPR型BH4D。
基因检测为确诊手段，但仍有约5%的高苯丙氨酸血症患儿无法明确致病基因。依据临床表现及已有实验指标进行诊断。
BH4负荷试验可用来协助确定BH4D及BH4反应型HPA。
脑电图和影像学检查可用来协助判断脑损伤程度，例如磁共振常常表现为豆状核对称性钙化灶、脑沟脑回深，皮质下囊性变。
5
医生，这病能治疗不？
PAH患儿给予特殊饮食治疗。经典PAH型及轻度PAH患儿控制饮食中天然蛋白质总量。轻度HPA患者可不治疗，但需要定期检测苯丙氨酸浓度，如超过360umol/l需要治疗。特殊饮食和天然饮食相配合，将苯丙氨酸浓度控制在理想范围可最大限度降低脑损伤。特殊饮食国内主要为特殊奶粉、特殊蛋白粉及特殊米面等等。需要控制天然蛋白质如牛奶、鸡蛋、肉类、鱼虾、海鲜、坚果之类食品。每个患儿的苯丙氨酸耐受量存在个体差异，建议结合血苯丙氨酸浓度合理调整。因患儿饮食限制，注意补充维生素、多种矿物质等等营养元素。
BH4D患儿可不需要饮食控制，补充BH4及神经递质多巴胺和5羟色胺。部分患儿可BH4联合饮食控制降低苯丙氨酸浓度，同时补充神经递质。DHPR患者需要饮食控制联合补充神经递质治疗。
计划妊娠的高苯丙氨酸血症患者建议孕前半年至分娩控制苯丙氨酸浓度于120-360umol/l之内。
6
随访中注意事项
应与医生沟通，加强饮食管理，家长的积极合作是治疗成功的关键。母乳是婴儿最理想的天然食物，其苯丙氨酸浓度远低于普通牛奶。较大儿童可使用蛋白成分占比较高的特殊奶粉或者特殊蛋白粉。
定期检测患儿苯丙氨酸浓度，生长速度、神经行为发育情况、有无贫血、肝肾功能及微量元素有无异常，BH4D患儿需注意有无泌乳素增高等表现。
食物中苯丙氨酸含量情况：
动物性食物（尤其是瘦肉、鱼虾）、海鲜、牛羊乳、蛋、豆制品、坚果类、普通谷物含苯丙氨酸较高。绿叶蔬菜、水果类苯丙氨酸浓度较低。平均每一克天然蛋白质含有50毫克苯丙氨酸。
7
产前诊断
加强新生儿疾病筛查及高危儿筛查，早期诊断和治疗有助于减少高苯丙氨酸血症带来的危害。对已经分娩HPA患儿的家庭计划妊娠前进行遗传咨询，家族成员中有基因突变者进行携带者筛查。
产前诊断是预防同一遗传病在同一家庭中再发的重要举措。对先证者进行基因诊断，明确突变类型。孕11-13周及16-22周分别取绒毛和羊水细胞进行已知突变基因检测。
亦可考虑第三代试管婴儿进行植入性前诊断避免反复孕育致病患儿带来的身心损伤。
附件故事一则
医生，我的奶水有毒吗？
王某生活在农村，本来有一个美满的家庭，自己年轻健康，丈夫恩爱，婆婆疼爱。可是婚后王某接连生了两个孩子都发育迟缓，智力低下，而且孩子身上还有一股难闻的气味。丈夫和婆婆非常苦恼生气，婆婆甚至觉得孩子出生时眼神那样灵活，带着带着怎么就变得越来越落后呢，是不是媳妇的奶水有毒？这样的猜疑与孩子患病的打击让初为人妇初为人母的王某迅速憔悴了下去，看上去要比同龄人老了许多。
王某带着孩子来到医院就诊，从孩子进诊室的那时起医生就注意到孩子毛发颜色发黄发淡，皮肤过于白皙，身上有鼠尿味，没法像正常孩子那样与医生交流，快2岁的孩子还没有办法独立行走。家里还有一个有同样疾病的姐妹。这让医生高度怀疑高苯丙氨酸血症，接下来为孩子做的遗传代谢病筛查结果证实了医生的疑虑。
检测结果提示孩子患有先天性遗传代谢病：高苯丙氨酸血症。孩子的妈妈有千言万语难以表达，委屈与辛酸还有一丝丝安慰伴随着泪水汩汩而下。
医生安慰她说，这种疾病不是你的奶水有毒，而是孩子身体里天生缺乏一种物质，导致吃下去的苯丙氨酸无法代谢，产生了影响孩子发育的情况。不管是谁的奶水它都有这种苯丙氨酸。孩子之所以会缺少这种物质，是因为夫妻俩的基因都携带这种疾病的致病基因，孩子同时遗传夫妻双方的致病基因所以发病了，不是女方一人的基因致病的。
医生还安慰她说现在虽然已经晚了，两个孩子都出现了症状，但是从现在开始努力，给孩子饮食控制，能够减少一些高苯丙氨酸血症的损伤，关键是，已经找到了致病基因，完全有技术帮助他们夫妻生育一个健康宝宝。
医生还特地跟孩子的父亲重点讲解了这种疾病的原因、治疗方法，以及下胎的产前诊断等注意事项。夫妻二人虽然心情沉重，但多了一些互相理解，同时也感受到了未来生育正常宝宝的希望。
希望，这位母亲的心里不要再有“奶水有毒的”雾霾；也衷心祝愿他们顺利生下一个健康可爱的宝宝。
联系客服
