作者:史惠蓉,李雪茹,贾艳艳
基金项目:河南省科技厅科技攻关项目(22170035/17)
作者单位:郑州大学第一附属医院妇科,河南郑州450052
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1 绝经女性血栓栓塞性疾病的发生风险
2 MHT方案与血栓栓塞性疾病的关系
2.1 MHT启动时间与血栓栓塞性疾病的风险 采用MHT[既往称为激素补充治疗(HRT)]治疗绝经综合征半个多世纪以来,在全球范围内针对HRT的疗效和安全性进行了大量的临床研究。2002年的妇女健康倡议(women' health initiative,WHI)研究发现,短期应用HRT会增加卒中、静脉血栓、冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)的风险。心脏疾病与雌孕激素补充治疗研究(Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study,HERS)将绝经已达10年或10年以上、已确诊为冠心病的女性作为研究对象,采用雌孕激素连续联合方案治疗,平均随访4.1年,结果显示,应用HRT组的血栓发生风险增高,尤其是在开始应用HRT的最初2年内,单独服用雌激素者发生血栓栓塞性疾病的风险最高;2012年丹麦骨质疏松症预防研究(DOPS)显示:MHT使心肌梗死和心力衰竭的风险降低,且未增加静脉血栓栓塞症(VTE)和卒中风险;之后,有学者提出:“为什么同样的治疗对一些女性有益,但对另一些女性有害?”,即在临近绝经期应用HRT的情况下,是否存在一个使效益与风险比值最大的“机会窗”?早、晚期雌二醇干预试验(Early versus Late Inter-vention Trial with Estradiol,ELITE)研究结果显示,年龄<60岁、绝经时间<10年且无心血管疾病的绝经期女性应用MHT不增加冠状动脉粥样硬化和卒中的风险;年龄≥60岁、绝经时间≥10年的女性,MHT可增加缺血性卒中的风险。因此,在当时形成了著名的应用MHT的“窗口期”理论。之后,WHI的长期随访数据及Cochrane分析显示,缺血性卒中的发生风险与年龄相关,<60岁和(或)绝经10年内开始MHT治疗不增加卒中发生风险,低剂量口服MHT发生缺血性卒中的风险可能较小,而经皮MHT则无明显风险。
2.2 MHT给药途径与血栓栓塞性疾病的风险 MHT对血栓栓塞性疾病的影响机制与生理性雌激素作用不同,MHT对血栓形成的影响主要与补充外源性雌激素的途径相关。口服雌激素经过肝脏的首过效应,影响肝内凝血因子与抗凝物质的合成,导致凝血系统活性升高而纤溶系统活性相对降低,使血液处于高凝状态。有研究发现,绝经后女性口服雌激素后血中凝血酶原片段F1+2和纤维蛋白原升高,血凝块形成明显加速,促使血栓前状态的形成;而其他途径补充雌激素时此现象不明显。Smith等发现,口服途径MHT会显著降低蛋白C、蛋白S的活性,从而造成凝血因子Ⅴa、Ⅷa灭活减少,出现高凝状态。而经皮雌激素通过人体皮肤吸收后,储存在皮下脂肪,缓慢释放入血,由于避免了肝脏的首过效应,其生物利用度高、血清雌激素水平稳定,不影响抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S、F1+2的活性,并且降低了纤维蛋白原、凝血因子Ⅲ的活性,从而降低血栓形成的风险。Stachowiak等发现,经皮雌激素连续联合方案可减少凝血过程中血小板聚集、血小板与纤维蛋白聚集,降低血栓的形成风险。而口服孕激素同样会增加凝血系统的活性,从而增加发生血栓的风险。瑞典进行的病例对照研究显示,目前使用任何口服的MHT药物都与VTE风险增加相关,但经皮与局部雌激素似乎与VTE风险无关。
2.3 MHT激素种类与血栓栓塞性疾病的风险 妇女绝经后雌激素国际研究(WISDOM)直接比较使用雌激素与雌激素+醋酸甲羟孕酮(MPA)对绝经后女性VTE的影响,结果表明,联合应用雌孕激素的VTE风险大于单用雌激素。另有研究表明,不同类型孕激素引起的血栓形成风险不同,天然孕激素相对安全而MPA显著增加了VTE的风险。
2.4 MHT激素剂量与血栓栓塞性疾病的风险 VTE的风险与口服雌激素剂量成正相关。近期的荟萃分析显示,缺血性卒中发生的风险随口服雌激素剂量的增加而增加。病例对照研究显示,应用高剂量经皮雌激素增加了卒中风险,但低剂量经皮雌激素与卒中风险无相关性。
3 关于MHT与血栓栓塞性疾病的风险相关建议
4 结语
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