译者：贾瀛娴 刘阳
单位：浙江大学医学院附属妇产科医院
在过去的3年里，美国妇产科医师学会（the American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG），美国心脏病学会（the American College of Cardiology, ACC）和美国心脏协会（American Heart Association, AHA）以及国际妊娠期高血压研究学会（the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy, ISSHP）都发布了新的指南，用于管理妊娠期（妊娠合并高血压）和分娩后的慢性高血压。尽管，基于随机对照试验（RCT）或META分析研究的新结论他们对一些内容进行了修改，但有的修改内容仅基于专家意见和低质量的研究。妊娠期慢性高血压会导致一系列不良后果，包括：子痫前期、剖宫产、脑血管意外、胎儿生长受限、早产、母亲和新生儿死亡。关于孕妇慢性高血压的诊断和治疗的相关证据有限，仍需要进一步的研究。本文对妊娠期慢性高血压现存的挑战和目前的慢性高血压管理指南进行综述。
慢性高血压的分类及患病率
慢性高血压是一种最常见的疾病之一，在育龄妇女中约占10%。慢性高血压被定义为妊娠前或妊娠20周之前诊断的高血压（妊娠后持续12周）。在过去的十年中，慢性高血压的患病率翻了一番，现在美国每年至少有10万例（2.36%）的怀孕病例。过去指南中，妊娠期高血压的诊断标准与未孕女性相似：间隔4小时以上的至少2次检测中收缩压（SBP）≥140mmHg或舒张压（DBP）≥90mmHg诊断为轻度高血压，和SBP≥160mmHg或DBP≥110mmHg诊断为重度高血压。2017年，ACC和AHA修改了未孕女性高血压的诊断标准，即使血压低于140/90mmHg，心血管疾病风险也会随着血压的增加而线性增加。ACC/AHA指南建议将高血压分为四类（表1）：（1）血压正常：SBP<120mmHg，DBP<80mmHg；（2）血压升高：SBP：120-129mmHg，DBP<80mmHg；（3）1级高血压：SBP：130-139mmHg或DBP：80-89mmHg；（4）2级高血压：SBP>140mmHg或DBP>90mmHg。2017年ACC/AHA指南明确指出，妊娠期高血压管理的探讨超出该分类系统的范围，对妊娠的影响尚不明确。据估计，按新的ACC/AHA指南诊断标准评估美国育龄妇女的血压，慢性高血压者将增加450万人。但对于血压≥140/90mmHg者，ACOG和ISSHP仍维持了慢性高血压的诊断。虽然，证据支持1级高血压和子痫前期的发生有关，数据未表明将非重度高血压者的血压控制在较低阈值的治疗可以改善产妇或围产期结局。
孕妇妊娠期循环中正常的生理变化会因妊娠期出现的慢性高血压而变得复杂。孕妇的排心血量在整个妊娠期逐渐增加。女性在妊娠7周时，全身血管阻力将降低10%；随着妊娠进展，全身血管阻力进一步降低，在妊娠中期达到最低的30%。与非子痫前期女性相比，患有慢性高血压合并子痫前期者的血压似乎能更早达到血管阻力最低点。虽然，在女性妊娠晚期全身血管阻力会恢复到孕前水平，但血压（尤其是舒张压）生理性下降可能掩盖孕20周前慢性高血压的诊断。妊娠期间血压升高的数据，尤其是妊娠期后半段，慢性高血压鉴别于妊娠期高血压或子痫前期的诊断往往只能通过回顾性分析。产后6-12周内无高血压，可排除慢性高血压的诊断。
慢性高血压和相关的心血管疾病是美国母婴发病和死亡的主要原因之一。慢性高血压的女性患有子痫前期和妊娠期糖尿病的风险增加，可能是由于共同的风险因素（如：肥胖），以及共同的发病机制（如：胰岛素抵抗和慢性炎症和和内皮功能异常）。值得注意的是，肥胖可能是一个混杂因素。与没有慢性高血压的妇女相比，慢性高血压的妇女发生剖宫产和产后大出血的风险更高。此外，慢性高血压女性发生死亡、围产期心肌病、脑血管疾病、肺水肿或肾衰竭的风险是普通妇女的5倍或更高。
慢性高血压也和不良的新生儿结局相关。与血压正常对照组相比，慢性高血压的妇女相关风险增加：出生低体重新生儿（出生体重小于2500g），小于孕37周早产，新生儿NICU治疗和新生儿死亡。
母亲慢性高血压也与胎儿先天畸形的风险增加有关。既往Cooper等人报道，与未暴露ACEI的婴儿相比，孕早期暴露ACEI的婴儿出生缺陷的风险增加。新的研究数据提示：除了药物暴露外，慢性高血压患者的子宫内环境可能增加胎儿先天畸形（如：食道闭锁和先天性心脏病）。无论慢性高血压本身还是使用抗高血压药物都会增加先天性出生缺陷的风险仍需进一步研究。
慢性高血压和母婴不良结局之间的关系似乎是一个连续统一体，以至于合并先兆子痫的重度高血压者的母婴不良结局将逐渐加重。
由于慢性高血压妇女长期预后数据有限，作者基于3项回顾性队列研究，评估了妊娠期慢性高血压女性的远期结局（心血管死亡率和发病率、终末期肾脏病和糖尿病）。尽管，这些研究存在一定的局限性（缺乏患者的详细基线信息以及慢性高血压的定义不统一），但研究表明在妊娠早期血压较高者比血压正常者发生心血管意外致死的风险更大，而诊断妊高症者发生心血管死亡的风险更大，危险比为3.5。慢性高血压孕妇的孕期结局应该考虑两个主要问题：1）妊娠对慢性高血压者心血管疾病的远期发病率和死亡率有不利影响吗？2）孕期血压管理是否影响远期心血管疾病的发病率和死亡率?
既往研究探究了慢性高血压者分娩后代的神经发育和心血管代谢的远期结果。这些研究同样受到慢性高血压定义不同、慢性高血压管理信息不足和样本量小的限制。而慢性高血压定义明确的研究中，重点仅关注了抗高血压药物暴露对心血管和神经发育的影响，而非是母亲的高血压。
长期随访男性后代的赫尔辛基出生队列的分析表明，妊娠期慢性高血压患者的后代更容易出现认知功能障碍、严重的精神障碍（需要住院治疗或致死），但与20岁时出现智力低下和老年时认知能力明显下降的关联性较弱。此外，澳大利亚的一项研究表明，14岁以上的后代的自主神经发育都受到高血压的影响，而当孕产妇被诊断为子痫前期时，症状更为突出。
ACC/AHA指南建议，达到1期高血压或动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）风险评分≥10％（估计10年发生心肌梗塞，脑血管意外或冠心病死亡风险）的成人应开始进行药物治疗。对于血压升高或1期高血压，但10年发生心血管风险疾病风险<10%的患者，该指南建议采用非药物干预，即改变生活方式作为一线治疗方法。
虽然，新的ACC/AHA指南建议1期高血压伴高危因素的非孕女性开始药物治疗，但对妊娠期轻度慢性高血压患者的最佳治疗尚不明确。由于药物对胎儿的潜在影响，未妊娠女性的标准治疗方案不能直接推广应用至孕妇。产妇血压降低可能会减少胎盘灌注，影响胎儿宫内发育。
本文基于3个RCT和2个系统回顾，讨论了治疗妊娠期轻度慢性高血压的好处和风险。RCT发现，治疗轻度慢性高血压能降低重度高血压的发生率，但没有改善母婴的不良结局。妊娠期高血压（Control of Hypertension in Pregnancy Study, CHIPS）的临床试验纳入慢性高血压（以及妊高症）患者，比较严格控制血压组（目标DBP=85mmHg）和未严格控制血压组（目标DBP=100mmHg）的妊娠结局。结果发现，母婴不良结局的发生率无组间差异，但未严格控制血压患者更易发生重度高血压，以及发生血小板减少和鼻炎。新生儿发生小于胎龄（SGA）<10个百分位的风险在未严格控制血压组中未见明显降低，但在慢性高血压亚组中降低。
系统综述的结果与RCT的结果一致。非重度慢性高血压或妊高症女性的降压治疗可降低重度高血压的发生率，但不能减少不良结局。轻-中度慢性高血压亚组的降压治疗也可降低重度高血压的发生率，但早产、子痫前期的发生或产妇或围产期死亡率没有显著变化。另外，使用β-受体阻滞剂治疗降压者可减少新生儿呼吸窘迫综合征的发生。
然而，目前仍需要高质量的RCT评价药物治疗的好处和风险，特别是针对妊娠期的轻度慢性高血压和妊高症。
ACOG指南尚不推荐对轻度慢性高血压伴BP<140/90mmHg的孕妇接受药物治疗。虽然，ACOG根据ACC/AHA指南建议仍推荐1期高血压妇女在怀孕前开始抗高血压，但对于新发现的SBP 130-139mmHg或DBP 80-89mmHg的孕妇不推荐服用抗高血压药物。另外，该指南建议，轻度高血压女性在怀孕后应停用抗压药物，改为调整生活方式（如：健康饮食和锻炼）以控制血压。
目前，药物治疗仅适用于严重高血压≥160/105-110mmHg的孕妇，排除有终末靶器官损害证据，如左心室肥厚或肾功能不全或重度血小板减少。当存在终末靶器官损害时，建议将血压控制低至150/100mmHg。应注意：ACOG推荐治疗血压范围不同于2003年the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure （JNC7）的第七次报告以及ACC/AHA对非妊娠女性的指南建议。大多数育龄妇女不符合ACC/AHA 1期高血压的开始药物治疗的标准。然而，JNC7和ACC/AHA都明确抗压治疗策略应该针对妊娠进行调整（表1）。ACOG指南也不同于最近的the National Institute for Health and Care Excellence （NICE）（推荐SBP≥140mmHg或DBP≥90mmHg，且血压目标< 135/85 mmHg者进行治疗）和the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy （ISSHP）（推荐血压维持在110-140/80-85 mmHg）。这些指南均基于CHIPS临床试验的结果。本文作者认为尚缺乏足够证据支持给予非重度慢性高血压患者孕期常规抗压治疗。
当药物治疗时，包括β-受体阻滞剂、血管扩张剂、钙通道阻滞剂、利尿剂和α-2肾上腺素能受体激动剂可安全地控制孕期的慢性高血压（表3）。重点是平衡药物的疗效与先天畸形的潜在风险，胎儿生长受限以及副作用。此外，孕妇使用不同降压药的最佳剂量和频率尚不明确，需要进一步研究。慢性高血压管理的关键原则是尽可能在最低有效剂量下使用最少的药物来维持血压目标。
为了改善妊娠合并慢性高血压的母婴预后，必须认识到慢性高血压的发病率和严重程度存在种族和民族差异。已知母亲种族和民族是慢性高血压的危险因素。2018年发布的疾病预防和控制中心（CDC）行为风险因素监视系统和怀孕风险评估监控系统的报告中显示，2013-2015年非西班牙裔黑人女性中发生慢性高血压的比例为18.3％，而西班牙裔女性为9.5％，非西班牙裔白人女性为10.2％。在过去的十年中，随着低收入社区和医疗补助女性负担不成比下降，慢性高血压的发病率和社会经济差距均有所增加。慢性高血压似乎也改变了孕妇种族与不良妊娠结局（如：早产和先兆子痫）之间的联系。尚不清楚是否存在潜在遗传因素使某些妇女易患慢性高血压并产生不良后果，或是存在其他的社会心理、人口统计学或环境等因素。一项研究比较了家庭BP监测和传统的个人BP监测，发现随着依从性的改善，高血压患者的后代种族差异受到控制。因此，以后研究应该评估种族差异的干预对血压和结局的作用。
孕前或首次产检
为了改善母婴结局，所有慢性高血压的孕妇都应接受孕前咨询。除了妊娠的常规建议外，还需要针对特定问题进行评估。测量血压，追溯药物使用纪录。使用ACEI和ARB者应咨询潜在风险，期望妊娠者可能需要考虑孕前或孕后调整治疗方案。ACOG建议避免使用阿替洛尔（存在SGA风险）。
目前血压升高的女性应调整治疗方案。对女性患者进行病史和体格检查以评估继发性高血压、终末靶器官损害及其他合并症（如糖尿病，肥胖和吸烟）。实验室检查，如血清天冬氨酸转氨酶（AST），丙氨酸转氨酶（ALT），肌酐，血尿素氮，电解质，全血细胞计数和尿蛋白/肌酐比值可能有助于评估慢性高血压的继发原因，并为后续的比较提供基线值，帮助评估与妊娠相关的风险程度。然而，目前尚不清楚常规实验室检查是否有益，特别是对于所有慢性高血压患者检测ALT和/或AST。在心脏病风险较高的女性中（即高血压控制不佳＞4年者，或因年龄＞30岁且长期可疑存在高血压者）应考虑心电图检查。在未经选择的慢性高血压妇女人群中，心电图筛查显示近10％女性存在左心室肥大，与母亲先兆子痫和新生儿低出生体重降低的发生率增加相关。
产前
在明确妊娠后，慢性高血压患者应产科就诊，以便控制妊娠期间的血压。患者小剂量使用阿司匹林可降低先兆子痫和胎儿生长受限的风险，但开始使用阿司匹林的最佳孕周尚不明确。与低剂量（50-100 mg）阿司匹林组相比，推荐150mg阿司匹林可显著降低子痫前期和胎儿生长受限。
至少每月应监测一次血压，对于血压未得到控制且需要调整用药的女性，应更频繁监测。鉴于慢性高血压的风险增加，在妊娠晚期应使用B超评估胎儿生长。此外，对于需要降压治疗的慢性高血压或并发其他母婴疾病（如先兆子痫或胎儿生长受限）的患者应考虑产前胎儿检查。
分娩时机的确定应根据疾病的严重程度，综合考虑血压控制的程度，是否需要药物治疗以及其他母婴合并症。在没有其他产妇或胎儿并发症的情况下，ACOG建议未使用任何降压药的女性避免早于孕38周+7天，而降压药控制血压良好的女性应避免早于孕37周+7天。严密的母婴监测也可考虑妊娠至39周。提早分娩仅用于严重疾病者（即难以控制BP），以降低发生严重不良后果的风险。
产后
未控制的慢性高血压患者的血压升高和子痫前期叠加的风险仍然较高，是分娩后医院急诊就诊和再次住院的最常见原因之一。为了减少产后高级别护理的需要，ACOG建议这类患者在产后7-10天至门诊进行常规BP评估，并给予降压药物，维持SBP <150 mmHg，DBP <100 mmHg或达到未孕女性的BP范围。另外，鼓励母乳喂养，大多数降压药在母乳中浓度极低，对新生儿无影响。拉贝洛尔和普萘洛尔通常比阿替洛尔和美托洛尔更佳，因为后两者在母乳中浓度更高。即便如此，阿替洛尔的浓度也不足以降低新生儿心率。
后续适当的妊娠时机和避孕方法值得关注。CDC的医疗资格标准（MEC）认为：控制良好的慢性高血压且BP≥140/90 mmHg的女性使用含雌激素的避孕药弊大于利。2级高血压的女性使用含雌激素避孕药的弊大于利。重度高血压，伴有心血管疾病或相关高危风险因素的女性不能承担该风险。孕酮植入物、宫内节育器和仅含孕激素的药物被认为首选方案，并在医患共享决策模式中与患者讨论。控制良好的轻度慢性高血压的女性也可考虑使用甲羟孕酮（DMPA），而重度高血压或心脏病患者禁用。
慢性高血压是在妊娠期间遇到的最常见的疾病之一，常导致许多母婴不良后果。然而，慢性高血压患者的最佳管理以及其他问题仍未得到解答。表6列出潜在研究重点。
基于已发表研究的局限性，母婴医学协会（SMFM）发表了关于妊娠期轻度高血压治疗的摘要声明。目前，SMFM和ACOG建议对诊断重度高血压（BP≥160/110 mm Hg）女性开始进行降压治疗，因为对这些母婴结局的直接获益和药物治疗风险已得以证实。轻度慢性高血压患者的治疗效果和安全性尚不明确，故SMFM和ACOG不建议使用药物治疗。针对妊娠期慢性高血压患者，应优先考虑诊断和治疗的血压控制范围，以改善母婴近期和远期结局，同时采取干预措施，减少显著的种族和民族的差异。另外，适时怀孕对于降低慢性高血风险至关重要，长效可逆的避孕方法是首选。
参考文献：
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责任编辑：Janice
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