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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》
2022年10月 第38卷 第10期
作者姓名：李胜利，罗丹丹
摘要：胎儿中枢神经系统（central nervous system，CNS）异常是常见的先天性出生缺陷，也是产前检查与咨询的重要内容。文章首先介绍了CNS产前超声的检查方法，包括妊娠早期筛查、中期筛查与针对性检查的切面、技术、方法与结构。并根据总体预后，将CNS异常分为致死性异常、非致死性异常、软指标或微小异常三类进行咨询，主要阐述了露脑-无脑畸形、无叶全前脑、Dandy Walker畸形、胼胝体发育不全、蛛网膜囊肿、脉络膜囊肿、侧脑室增宽等常见异常的产前诊断策略、合并相关异常、遗传评估和预后等信息。
胎儿中枢神经系统（central nervous system，CNS）异常是常见的先天性出生缺陷，严重程度从软指标异常到轻微异常，从出生后有不同程度的临床表现到影响生存的严重智力障碍与致死性畸形等。不同种类的畸形产前超声可发现的时间不同，有些严重畸形在妊娠早期及妊娠中期的早期阶段就能做出诊断（如无脑畸形、露脑畸形、无叶全前脑等），而有些异常可能要到妊娠中期甚至妊娠晚期才有所表现［如小头畸形、脑积水、大脑皮层发育畸形（malformations of cortical development，MCD）等］。
不同孕期产前超声检出的CNS异常有所不同。一般来说，形态结构改变越明显，产前超声检出的时间越早，超声表现越明显，产前超声检出率越高；形态改变越不明显，产前超声检出的时间越晚，产前超声表现越不明显甚至没有异常超声表现，产前超声常常漏诊，产前超声检出率越低。对于致死性CNS畸形，其形态结构变化大，出现时间早，产前超声发现早，检出率高；而对于非致死性CNS畸形，其形态结构变化小，出现时间晚，产前超声发现晚甚至不能发现，检出率低，尤其在这类CNS畸形中，产前超声发现的异常征象与出生后临床表现严重程度的相关性尚不明确，比如MCD在产前超声表现上非常隐秘，而出生后可能有严重智力障碍和顽固性癫痫的反复发作。
本文将从不同孕期产前超声筛查与诊断方法和常见神经系统异常的临床咨询两个方面进行阐述。
1.1 妊娠早期超声产前筛查 妊娠早期超声产前筛查方法，是在孕11～13+6 周颈项透明层（NT）筛查时进行，这个时期会常规获取NT切面，该切面除了测量NT，还可观察颅脑结构，包括大脑镰、脑干、第四脑室（颅内透明层），以及小脑延髓池，探头稍偏斜，即可观察到大脑、侧脑室与脉络膜等。除此切面外，我们建议通过颅面部五切面法进行颅脑筛查［1］（图1），可以对很多严重颅脑异常做出诊断，如露脑-无脑畸形、无叶和半叶全前脑、严重脑膜脑膨出等。
CNS异常种类繁多，在进行产前临床咨询时，首先需要对异常的严重程度做出判断。根据病变严重程度和预后不同，我们将CNS异常粗略分为三大类来阐述，包括致死性CNS异常、非致死性CNS异常、软指标或微小异常。
2.1 致死性CNS异常 致死性CNS异常，主要包括露脑-无脑畸形、无叶全前脑、颅脊柱裂、严重脑膜脑膨出等。此类异常预后差，出生后几乎不能存活，是产前筛查的重点。本文主要介绍露脑-无脑畸形和无叶全前脑。
2.1.1 露脑-无脑畸形 露脑-无脑畸形是最常见的神经管缺陷，新生儿的发病率约3/10000。随着产前超声技术的提高，在妊娠早期与妊娠中期的诊断率已经接近100%。该畸形可能合并其他CNS异常和非CNS异常，如开放性脊柱裂（颅脊柱裂）、唇腭裂，心脏、腹壁、泌尿系、骨骼系统和胃肠系统异常等。露脑-无脑畸形检出非整倍体染色体异常的概率约为2%，相关的染色体异常包括2-、9-、13-、18-、21-三体，11-三体嵌合体，以及三倍体。
鉴于这种疾病为致死性疾病，染色体和基因检测结果对胎儿预后评估意义不大。但为了评估再次妊娠的风险，应进行产前诊断，如核型分析及染色体微阵列分析（Chromosome microarray analysis，CMA）。如果存在其他异常或某些疾病的家族史，可以进行基因panel或外显子组测序。对于拒绝侵入性产前诊断的患者，无创产前检测（Non-invasive prenatal testing，NIPT）的意义并不大。露脑-无脑畸形预后非常差，死产率为58%，其中23%为宫内死亡，35%为产时死亡，大多数活产儿在出生的第一天内死亡［7］。除此之外，为了降低神经管缺陷的风险，应建议孕妇再次妊娠前3个月开始服用叶酸。
2.1.2 无叶全前脑 前脑无裂畸形又称为全前脑，是最常见的前脑畸形，新生儿的发病率约为1/10000，在胎儿期约为1/250［8-9］。常见的有3种类型，即无叶型、半叶型和叶状型。其中无叶型占该类畸形的2/3，也是最严重的类型［10］。妊娠早期和妊娠中期筛查均可诊断全前脑，在Liao等［11］研究中，妊娠早期全前脑的检出率为94.8%，且绝大多数无叶全前脑在妊娠早期筛查时可做出诊断。全前脑可合并多种异常，尤其是颜面部异常，如喙鼻、独眼、正中唇腭裂等，其他CNS异常包括神经管缺陷、小头畸形、Dandy Walker畸形和脑积水等。
约25%~50%的全前脑患者存在染色体异常，其中，75%为13-三体，20%为三倍体，1%～2%为18-三体。也有其他染色体三体［12］、以及13号染色体不同区域缺失或重复的情况。约10%～20%的患者在CMA检查中发现异常［13］。也有患者存在单基因异常，其中最常见的为SHH基因（sonic hedgehog gene）。其遗传模式包括常染色体显性及隐性遗传、X连锁遗传。
产前发现全前脑时，应转诊至产前诊断机构进行产前诊断，包括超声会诊、MRI检查、羊水核型分析及CMA检查。尤其是核型分析未见异常时，应进行CMA检查。如果存在其他异常或某些疾病的家族史，可以进行基因panel或外显子组测序。无叶全前脑是致死性畸形，孤立性无叶全前脑不合并其他异常的患儿，均不会说话甚至坐立，大约50%的患儿在出生后5个月内死亡。约30%的患儿存活时间超过1年［14］。
2.2 非致死性CNS异常 非致死性CNS异常种类繁多，各个部位结构均可能发生异常，如颅骨异常，包括颅缝早闭、小头畸形、大头畸形、柠檬头等；颅后窝部位的异常，包括小脑蚓部发育不良、Dandy Walker畸形、Blake囊肿、小脑半球发育不良；脑皮质发育畸形，包括无脑回畸形、半侧巨脑畸形、脑裂畸形、多小脑回等；脑室系统异常，包括脑积水、脑室出血等；其他异常，如各种类型的肿瘤、出血、感染等；以及与CNS有关的基因综合征，如X连锁脑积水综合征、尖头并指畸形等。CNS异常的预后与许多因素相关，如病因、是否合并其他系统异常、是否合并染色体及基因异常等。在孤立性的CNS异常中，部分异常总体预后较差，如无脑回畸形、Dandy Walker畸形；部分相对预后较好，如胼胝体完全缺如、蛛网膜囊肿、硬脑膜窦畸形等。
2.2.1 Dandy Walker畸形 Dandy Walker畸形（Dandy Walker Malformation，DWM）是小脑蚓部发育异常的一类疾病，合并有小脑延髓池和小脑异常，新生儿发病率约为1/30000～1/10000。DWM和脑室扩张关系密切，约80%的DWM伴有脑室扩张［15］，约4%~12%的脑积水患儿伴有DWM［16］。DWM的诊断包括3个部分：小脑蚓部部分或完全发育不良或发育不全或缺如，颅后窝池增大伴有小脑幕和窦汇的上抬，以及第四脑室扩张。产前超声通常在妊娠中期可以诊断，但也有妊娠早期诊断的病例。
DWM与其他异常相关，包括CNS和非CNS异常，以及染色体和非染色体综合征。在产后研究中，50%~70%的患者合并其他畸形［17］。最常伴发的CNS异常包括脑室扩张、胼胝体发育不良、全前脑和脑膨出等，相对少见的异常包括神经元移行异常等。常伴发的非CNS异常包括心脏异常、多囊肾和唇腭裂等，但也可伴发肢体和腹壁异常、膈疝、生殖器异常和胎儿生长受限［18］。与DWM相关的染色体异常包括9-、13-、18-和21-三体、三倍体、6p和3q22-q24缺失；相关的非染色体综合征包括Meckel-Gruber综合征和Walker-Warburg综合征。在对187例DWM患者的研究中，约1/3有染色体异常或其他遗传综合征，最常见的是PHACE综合征、18-三体综合征和Joubert综合征［15］。据报道，16.3%的孤立性DWM胎儿伴有染色体异常，其中缺失最常见［17］。
产前发现DWM时，应转诊至产前诊断机构进行产前诊断，包括超声会诊、MRI检查、羊水核型分析及CMA检查。应进行详细胎儿结构筛查、超声心动图检查和针对性的CNS检查，MRI检查是必要的。应行侵入性产前诊断，包括核型分析和CMA检查，怀疑感染时应增加感染指标检查（如风疹病毒和巨细胞病毒）。如果合并其他异常或某些疾病的家族史，可行基因panel或外显子组测序。母胎医学、遗传学、新生儿科、儿童神经内科等多学科会诊很有必要。
关于DWM的长期预后尚不明确。仅蚓部部分发育不全的DWM患者预后相对较好，但如果蚓部严重发育不良且伴有其他颅内异常，患儿常伴有智力异常与严重精神障碍［19］。有研究表明，所有DWM患儿都有一定程度的认知障碍，但也有研究结果显示该病预后比上述结果略好。总体来说，大约有1/3的患者发育正常［20］ 。DWM的预后取决于是否合并其他畸形、是否合并染色体异常或遗传综合征，小脑蚓部是否存在以及脑积水的程度。DWM会导致一些神经发育问题，而且有些患儿早至新生儿期就有所表现，如颅内压升高、痉挛性截瘫、张力过低、运动发育迟缓和智力障碍。DWM也可能伴发其他精神疾病，如精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症和冲动控制障碍等［15］。最近一项系统综述和Meta分析研究纳入了13例产前诊断的孤立性DWM婴儿，他们产后均未发现其他结构异常及核型异常；DWM神经发育异常的总体发生率为58%；68%的病例在产前或产后出现脑室增宽，其中63%需要行脑室腹腔分流术［21］。
2.2.2 胼胝体发育不全 胼胝体是连接两侧大脑的主要纤维束，可以在两侧半球之间传递运动、感觉和认知信息。胼胝体的异常包括胼胝体发育不全（部分型或完全型）、发育不良（形态或厚度异常）［22］。胼胝体异常可以单独存在，或合并染色体、综合征、单基因病，或继发于感染性、缺血性或致畸性因素。胼胝体发育不全（Agenesis of the corpus callosum，ACC）是指胼胝体部分或完全缺如，在部分型胼胝体发育不全时，多为胼胝体的后部缺如。胼胝体通常在妊娠20周时发育完全，因此产前超声通常在20周以后才作出诊断。ACC与多达200多种遗传综合征和染色体异常相关［23］。约46%的ACC合并其他颅内异常，以Dandy Walker畸形、小脑蚓部发育不良、神经元移行异常、多小脑回、灰质异位等较常见，ACC还容易伴发中线处脂肪瘤。约60%的ACC合并颅脑以外的异常，以心脏和泌尿系统异常最为常见。
17%的ACC患者伴有染色体异常，而孤立性完全型ACC及部分型ACC伴有非整倍体异常的概率分别为4.8%和7.5%［24］，大部分为18-三体、13-三体或8号染色体嵌合。完全型ACC患者CMA检查发现拷贝数变异的概率为5.7%。单基因检测或外显子测序可以发现一些病例的病因。除非合并其他异常，否则感染指标检查多正常。
发现ACC时，应转诊至产前诊断机构进行产前诊断，包括超声会诊、MRI检查、羊水核型分析及CMA检查。详细胎儿结构筛查，尤其是针对性CNS超声检查和超声心动图，对于发现其他异常很重要。MRI是上述检查的重要补充，因为MRI可以增加CNS异常的检出率，且孤立性ACC合并其他CNS异常时预后差异很大。产前诊断时，可首先进行核型分析和荧光原位杂交，如未发现异常，可进一步做CMA检测。如果合并其他异常或家族史，应建议行基因panel测试或外显子组测序。需超声复查，以发现迟发性CNS异常。
ACC合并有其他颅脑异常或遗传综合征时预后较差。相反，孤立性ACC的预后明显更好。孤立性ACC的产前咨询具有较大挑战，因为仅仅观察CNS的结构无法预测神经发育结果，且产前较难确定是否是孤立性ACC，如神经元移行异常仅少数医院能做出诊断。在孤立ACC中，有14.9%～16.0%和8.2%～12.5%的患者出现中度和重度神经发育迟缓。7%～16%的患者伴发癫痫，10%存在明显的精细和大运动异常。也有报道称，随着随访时间的延长，患儿在高级语言功能、复杂信息处理、社会功能方面存在缺陷［23］，并且可能存在学习障碍［25］。但这些缺陷往往要到较大的年龄，通常是在学龄期才表现出来。
2.2.3 蛛网膜囊肿 蛛网膜囊肿约占CNS异常的1%。多位于脑表面、中线处或小脑延髓池处。孤立性蛛网膜囊肿通常预后良好［26］。但如果囊肿太大产生压迫时，或合并其他结构异常时，其预后不一。
胎儿蛛网膜囊肿可能是孤立的，也可合并CNS和非CNS结构异常。最常见的相关CNS异常包括脑室增宽（可能是不对称的）和ACC。常见的非CNS异常包括法洛四联症、室间隔缺损、唇腭裂、脐膨出和长骨短等［27］。在诊断蛛网膜囊肿的胎儿中发现其他异常的概率为60%~73%，其中大多数是CNS异常［27-28］。据报道，胎儿蛛网膜囊肿可伴有多种染色体异常。在对47例蛛网膜囊肿胎儿的Meta分析中［28］，6%伴有染色体异常，但所有孤立性的病例均为整倍体。遗传性蛛网膜囊肿也有报道，我院也诊断过多例遗传性蛛网膜囊肿的病例。
当发现蛛网膜囊肿时，应转诊至产前诊断机构进行产前诊断，包括超声会诊、MRI检查、羊水核型分析及CMA检查。MRI有助于确认诊断和评估其他CNS异常。诊断为非孤立性蛛网膜囊肿时，CMA检测很重要。如存在其他异常或某些疾病的家族史，可行基因panel或外显子组测序。应定期超声复查评估囊肿的生长，是否压迫周围结构，以及是否存在脑积水的情况［27］。
蛛网膜囊肿的预后与是否合并其他异常有关，如ACC或脑积水等。孤立性胎儿蛛网膜囊肿通常预后良好。囊肿体积增大出现皮质受压等占位效应或脑积水时，可能需要出生后神经外科的干预。
颅内相关的软指标与微小异常包括脉络膜囊肿、侧脑室轻度扩张、颅后窝池增宽等。
3.1 脉络膜囊肿 脉络膜囊肿是典型的良性一过性异常。通常在中孕期超声筛查时发现，也有部分胎儿在早孕期得到诊断。据报道，其发病率约占筛查胎儿的1%。且大多数脉络膜囊肿在妊娠26周内可自然吸收［29］。
脉络膜囊肿的超声表现为脉络膜内囊性无回声区，可单侧或双侧。囊肿可大可小，直径通常小于10mm。囊肿可单独存在或合并其他异常，但大多数是孤立存在的，此类囊肿预后较好。合并其他异常如心脏异常、颜面部异常、肾脏异常、骨骼异常、颈后皱褶增厚、水囊瘤和单脐动脉时，囊肿可能与染色体非整倍体，特别是与18-三体相关。
脉络膜囊肿合并其他异常时，建议进行遗传咨询和产前诊断。而孤立性脉络膜囊肿且非整倍体筛查结果为低风险时，不需调整风险，一般预后良好，无需额外检查，也无需额外复查。
3.2 小脑延髓池（颅后窝池）增宽 小脑延髓池增宽是指位于小脑及延髓后方的蛛网膜下腔间隙增大。目前大多数报道认为，孤立性小脑延髓池增宽的预后较佳。继发于其他畸形如Dandy Walker畸形、小脑蚓部发育不良、脑积水或小脑延髓池其他囊性结构时，预后与畸形的严重程度相关。小脑延髓池增大伴有其他CNS异常和非CNS异常的发生率分别为12.6%和16.6%［17］。
绝大多数孤立性小脑延髓池增宽胎儿预后良好，合并其他异常时，71%的胎儿预后不良［30］。在一项软指标的前瞻性队列研究中，孤立性小脑延髓池增宽胎儿的CMA检测结果显示，98.18%的胎儿结果正常［31］。
小脑延髓池增宽合并其他异常时，应行遗传咨询和产前诊断。而孤立性小脑延髓池增宽且非整倍体染色体筛查结果为低风险时，一般预后良好。
3.3 侧脑室扩张 侧脑室扩张是指中晚孕期产前超声检查时侧脑室内径大于10mm。轻度胎儿脑室扩大通常预后良好，但也可能与遗传、结构异常和神经认知障碍有关。侧脑室扩张可合并其他异常，包括CNS和非CNS异常、遗传异常或先天性感染等。在轻度或中度脑室扩张的胎儿中，发现其他CNS和非CNS超声异常的概率为10%~76%，但在大多数研究中此概率小于50%［32］。约5%的轻度至中度侧脑室扩张是由先天性感染引起的，约5%的孤立性轻度至中度脑室扩大的胎儿存在核型异常，最常见为21-三体［33］。核型正常的孤立性轻度侧脑室扩张多为正常变异，90%以上的轻度侧脑室扩张胎儿在出生后未见异常，但约7%～10%的孤立性轻度脑室扩张胎儿出生后检查发现其他异常［34］。
准确测量侧脑室内径对于侧脑室扩张的诊断非常重要。当发现侧脑室扩张时，应转诊至产前诊断机构进行产前诊断，包括超声会诊、MRI检查、羊水核型分析及CMA检查。侧脑室扩张可伴发于很多颅内异常，针对性CNS超声检查与颅脑MRI有助于发现和诊断其他CNS异常。侧脑室扩张建议CMA检查，尤其是首先进行核型分析和荧光原位杂交未发现异常时。如存在其他异常或某些疾病的家族史，建议行基因panel测试或外显子组测序。存在胎儿感染的指征，如脑实质与脑室周围钙化、肝内钙化灶、肝脾大、腹水或羊水过多时，需增加感染指标检查。应定期超声复查，动态观察侧脑室扩张的程度并发现迟发性颅脑异常。
产前发现颅脑异常时，详细的结构筛查与针对性CNS检查非常重要，合并其他异常时对于预后会产生很大影响。大脑沟回的产前评估非常重要，对预后评估以及是否进行全外显子检查有很大价值。超声发现CNS异常时，MRI检查有不可替代的作用。对于致死性畸形，在做出明确诊断后应提供终止妊娠的选择，同时行产前诊断评估再次妊娠的风险。对于非致死性畸形，应进行详细结构筛查与CNS检查以及MRI检查。同时，根据合并畸形的情况和家族史等，选择合适的产前诊断方式。大多数孤立的颅脑软指标异常预后良好，但侧脑室扩张时，除详细的结构筛查与遗传学检查外，应定期超声复查。
参考文献 略
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