本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2023,39(10)：966-971
DOI：10.19538/j.fk2023100102
【引用本文】朱琴玲，孙贇.卵巢过度刺激综合征的防治及预警［J］.中国实用妇科与产科杂志2023,39(10)：966-971.
作者：朱琴玲，孙贇
通讯作者：孙贇，电子信箱：syun163@163.com
基金项目：科技部重点研发计划（2019YFA0802604）；上海交通大学医学院高水平创新团队激励计划-协同创新团队（SHSMU-ZLCX20210201，SHSMU-ZLCX20180401）；上海交通大学医学院附属仁济医院临床科研创新培育基金计划（RJPY-DZX-003）；上海交通大学医学院附属仁济医院国家级项目推进项目（RJ-TJ23-PY-005）；上海市教育委员会高峰高原学科建设计划（20161413）
作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院生殖医学科，上海市辅助生殖与优生重点实验室，上海 200135
1 识别OHSS高危因素
识别OHSS高危因素是有效预防OHSS的第一步。目前有许多用于预测OHSS风险的指标，主要包括人口统计学特征、卵巢储备标志物及卵巢刺激相关指标等。
1.1 人口统计学特征 患者的一般特征，如年龄、体重指数（BMI）及不孕原因等是评估OHSS风险的参考因素。低生育年龄是OHSS的高危因素，年龄<30～33岁会显著增加OHSS发生风险［1-2］。低BMI是否会增加OHSS发生风险目前尚存争议［3-5］，可能与纳入人群的卵巢储备及卵巢反应性不同相关，仍需按照人群特质进一步亚组分析。不孕原因如多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）和既往OHSS发生史亦是OHSS高危因素。COS启动之前充分了解患者一般情况及病史特征是制定个体化COS方案的基础。
1.2 卵巢储备功能标志物 卵巢储备与OHSS的发生密切相关。抗米勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）及窦卵泡计数（antral follicle count，AFC）是目前公认的反映卵巢储备功能的有效客观指标，2020年欧洲人类生殖和胚胎学协会（ESHRE）促排卵指南推荐使用AMH及AFC评估卵巢储备功能［6］。相较其他卵巢储备功能指标，AMH和AFC用于预测OHSS发生风险具有可量化的优势，但由于纳入人群和检测方法的不同，以及促排方案和策略的选择偏好，AMH和AFC的预测界值在不同研究中存在一定差异。
2008年Lee等［4］前瞻性队列研究发现，AMH≥3.36 μg/L预测OHSS发生的灵敏度达90.5%，特异度达81.3%，预测价值显著高于年龄及BMI。2013年Polyzos等［7］研究发现，AMH≥3.52 μg/L预测卵巢高反应的灵敏度为89.5%，特异度为83.8%。2020年Sood等［8］在全胚冷冻人群中研究发现，AMH≥3.15 μg/L预测OHSS的灵敏度为87.5%，特异度为60.5%。与AFC≤24个比较，当AFC>24个时，OHSS发生风险由2.2%增加至8.6%［9］，当AFC＞14个时，预测OHSS发生风险的灵敏度达82%，特异度达89%［10］。2016年美国生殖医学会（ASRM）《中重度卵巢过度刺激综合征的预防和治疗临床指南》将AMH≥3.4 μg/L和AFC＞24个作为预测OHSS发生风险的B类证据［5］。2023年卵巢高反应Delphi（专家调查法）共识73%专家认为AMH≥2 μg/L和82%专家认为AFC≥18个具有卵巢高反应风险［11］。
1.3 卵巢刺激相关参数 发育卵泡数目、获卵数及雌二醇（estradiol，E2）水平等是卵巢对促排卵药物的客观反映，在预测OHSS发生风险中具有重要作用。国外文献报道当获卵数≥15~24个，OHSS发生风险显著增加［12-14］。国内文献报道当获卵数≥11~15个，OHSS发生风险显著增加［15-17］，低于国外报道的数据，这可能与人种及体型差异相关。多项研究提示当扳机日E2＞12 810 pmol/L时，OHSS发生风险显著增加［18-19］。COS期间往往需要多项指标联合使用，共同预测OHSS的发生风险。2016年ASRM指南将获卵数≥24个，扳机日E2水平＞12 810 pmol/L作为预测OHSS风险的B类证据［5］。2023年卵巢高反应Delphi共识中73%的专家认为，直径≥14mm的卵泡数目≥15个时具有卵巢高反应风险，96%的专家认为扳机日E2≥10 980 pmol/L具有卵巢高反应风险［11］。目前，国内各个生殖中心用来预测OHSS风险的获卵数和扳机日E2水平界值存在较大差异，这与检测平台、促排卵方案、取卵策略及预防措施等不同有关，现阶段每个中心需根据自身实际情况，探索并制定适合自己的界值来预测OHSS发生风险。
2 OHSS预警
3 OHSS预防
OHSS预防重于治疗，早期识别OHSS高危因素，正确评估卵巢反应性，在此基础上制定个体化的促排卵方案、或选择全胚冷冻策略、或预防性用药等，可有效降低OHSS发生风险。
3.1 个体化促排方案
3.1.1 促排卵方案选择 根据患者的卵巢储备功能、年龄及BMI等指标，综合制定个体化的促排卵方案是预防OHSS发生的有效措施。拮抗剂方案是在卵泡发育中晚期添加促性腺激素释放激素拮抗剂（gonadotropin release hormone antagonist，GnRH-ant），GnRH-ant与GnRH受体直接结合，快速阻断内源性黄体生成素（luteinizing hormone，LH）释放，有效抑制内源性LH峰的发生。拮抗剂方案治疗周期短、促性腺激素（gonadotropin，Gn）用量相对减少，同时可使用促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin release hormone agonist，GnRH-a）扳机诱导卵母细胞成熟。因此，可显著降低OHSS发生风险。中等质量循证医学证据提示，与GnRH-a激动剂方案比较，拮抗剂方案可降低61%的OHSS发生风险［22］。目前，国内外指南均强烈推荐在OHSS高风险人群中采用拮抗剂方案进行COS以降低OHSS的发生风险［5，6，23］。
3.1.2 Gn剂量选择及调整 COS需添加外源性Gn，从而募集更多的生长卵泡越过FSH敏感阈值进入优势卵泡阶段，避免走向闭锁。合适的Gn启动剂量与促排卵效果及OHSS发生风险密切相关，启动剂量过大，募集更多的窦卵泡进入发育池，OHSS发生风险增加，而启动剂量不足，则可造成卵巢反应不良。Gn启动剂量常根据卵巢储备功能、年龄、BMI及既往卵巢反应性等综合制定，目前并无统一标准。2020年ESHRE促排卵指南推荐在卵巢高反应人群中采用150U启动剂量［6］，2022年中国《辅助生殖领域拮抗剂方案标准化应用共识》建议在高反应人群中使用100~150U启动［23］。同时，卵巢高反应患者COS时常建议采用递减方案，即根据卵巢的反应性适当减少Gn剂量和使用时间。递减方案接近生理性FSH分泌模式，早期刺激卵泡发育，而当优势卵泡选择后FSH浓度逐渐下降，使FSH敏感的卵泡继续生长，不敏感的卵泡发生闭锁，从而降低OHSS发生风险。
在监测到卵泡爆发式生长倾向时停止使用Gn称为Coasting方案，Coasting方案的目的是使小卵泡闭锁及E2水平下降，从而降低OHSS发生风险。2001年AI-Shawaf等［24］队列研究发现，Coasting方案降低OHSS发生风险的同时并不影响妊娠结局。而此后的大部分前瞻性随机对照试验（RCT）研究发现Coasting方案并不优于其他干预措施［25］，COS期间Coasting的时机往往难以把握，反而存在降低获卵数和妊娠成功率的风险。
3.1.3 扳机的选择 添加外源性药物模拟或激发LH峰，促进卵母细胞成熟是COS的必要环节。临床常用扳机药物主要包括人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）和GnRH-a等。hCG扳机适用于所有促排卵方案，hCG半衰期长，达峰持续时间＞18h，半衰期＞24h，取卵后仍持续保持类LH活性，与黄体的LH受体直接结合发挥作用，促进血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等血管活性因子释放，增加OHSS发生风险。采用垂体降调节的COS方案只能选择hCG扳机，OHSS高危人群应尽量降低hCG剂量，但至今未能明确有效扳机的最低剂量［26］。拮抗剂方案等非垂体降调节方案除hCG扳机外，还可采用GnRH-a扳机。GnRH-a与垂体GnRH受体结合，产生点火效应，快速诱导内源性FSH及LH分泌，形成内源性LH峰，从而诱导卵母细胞成熟。GnRH-a扳机后LH峰持续时间仅4 h，随后快速下降，可显著降低OHSS发生风险［26-28］，但GnRH-a扳机后鲜胚移植的活产率显著低于hCG扳机，这可能与GnRH-a存在溶黄体作用，导致黄体功能相对不全有关［28］，单用GnRH-a扳机时强化黄体支持可显著改善妊娠结局［29］。目前，国内外指南均强烈推荐OHSS高风险人群采用拮抗剂等非垂体降调方案时使用GnRH-a扳机以降低OHSS风险［6，23］。
3.1.4 全胚冷冻策略选择 全胚冷冻策略是指放弃促排卵周期的新鲜胚胎移植，将所有胚胎选择性地冻存，择期行冻胚复苏后移植。全胚冷冻一方面不采取鲜胚移植的黄体支持，可显著缩短早发型OHSS病程，另一方面可避免鲜胚移植妊娠后内源性hCG诱发的晚发型OHSS发生。2021年Zaat等［30］纳入6项随机对照试验（RCT）进行荟萃分析发现，全胚冷冻可显著降低OHSS发生风险。目前，国内外指南均强烈推荐必要时采取全胚冷冻策略以降低OHSS发生风险，尤其是预防晚发型OHSS发生［6，23］。
3.2 预防用药
3.2.1 二甲双胍 二甲双胍作为胰岛素增敏剂具有改善PCOS代谢异常的作用，还可缓解卵巢局部高雄环境，降低卵巢反应性。在PCOS人群中，COS前或COS期间给予中二甲双胍500mg每日3次或800mg每日2次可显著降低OHSS发生风险［31］，但其并不降低非肥胖型和仅卵巢多囊改变（PCO）患者的OHSS发生风险［32-33］。
3.2.2 多巴胺受体激动剂 VEGF等血管活性生长因子增加了血管通透性，使血管内液体流向第三腔隙，参与调控OHSS的病理生理过程。多巴胺受体激动剂（如卡麦角林等）可显著降低VEGF水平，2021年Tang等［34］纳入22项RCT研究荟萃分析发现，与安慰剂对比，单独使用多巴胺受体激动剂可显著降低OHSS的发生风险，但尚不能明确多巴胺受体激动剂的有效性是否优于白蛋白、羟乙基淀粉及钙剂等干预措施。
3.2.3 来曲唑 来曲唑作为芳香化酶抑制剂，可有效抑制内源性E2合成，取卵后使用来曲唑可显著降低黄体期E2水平，使黄体期变短。2020年Zhao等［35］荟萃分析发现，取卵后使用来曲唑可显著降低OHSS发生率，但仍缺乏大样本RCT研究明确其有效性。目前关于来曲唑的使用时机、剂量及天数尚无统一标准，常建议OHSS高风险且不行鲜胚移植的患者取卵后尽早使用，常用剂量为2.5～7.5 mg/d，使用时间为5～10 d。
3.2.4 GnRH-ant 黄体是一种富含血管的临时内分泌腺体，OHSS症状及病程长短与黄体功能密切相关。GnRH-ant不仅能降低VEGF水平，而且还能快速降低雌孕激素水平从而产生溶黄体作用。有研究报道取卵后3~6 d使用GnRH-ant可降低OHSS的发生风险及缩短OHSS病程［36-37］，但研究样本量小，证据级别不足，仍需高质量RCT研究明确其有效性。关于GnRH-ant使用时机和方法目前尚未统一，一般建议取消鲜胚移植的患者尽早启动GnRH-ant 0.25 mg/d，使用时间为3~7 d。
3.2.5 人白蛋白及羟乙基淀粉 人白蛋白及羟乙基淀粉具有增加胶体渗透压的作用，从而减少液体外渗至第三腔隙。2016年Youssef等［38］纳入7项小样本且异质性大的RCT研究进行荟萃分析发现，极低质量的证据表明围取卵期静滴白蛋白可降低OHSS发生风险，但中等质量证据表明其显著降低鲜胚移植的临床妊娠率。鉴于白蛋白对OHSS发生风险的预防效果有限且可能损害妊娠结局，同时白蛋白作为血液制品，价格昂贵，具有过敏和疾病传播的风险，目前临床并不推荐其常规应用于OHSS预防。2项小样本RCT研究荟萃分析提供极低质量的证据表明，羟乙基淀粉可降低OHSS发生风险［38］，但其有效性仍需大样本的RCT研究进一步明确。
3.2.6 阿司匹林 OHSS发生时VEGF表达增加会促进血小板活化，活化的血小板会进一步释放组胺和血小板源性生长因子等，从而加重OHSS症状，形成恶性循环。阿司匹林可能会通过抑制血小板活化降低OHSS的发生率。2010年Várnagy等［39］发现，在OHSS高危人群中每日使用100 mg阿司匹林可显著降低OHSS发生风险，而2019年Namavar Jahromi 等［40］在PCOS人群中每日使用100 mg阿司匹林并未发现OHSS发生率降低。这可能与不同人群对药物的反应性不同相关，未来需设计大样本RCT研究明确其有效性及适用人群。
3.2.7 钙剂 钙剂通过抑制肾素分泌而减少血管紧张素Ⅱ的合成和VEGF分泌，从而可能降低OHSS发生率。2015年El-Khayat等［41］开展RCT研究纳入200例OHSS高风险人群，发现围取卵期静脉滴注葡萄糖酸钙组患者的OHSS发生率为7%，远低于对照组23%的OHSS发生率，但其有效性仍有待大样本的RCT研究进一步验证。
目前的循证医学证据表明，拮抗剂方案联合GnRH-a扳机是预防OHSS发生的有效措施（A级证据）。拮抗剂方案联合GnRH-a扳机及全胚冻胚能最大限度降低早发型及晚发型OHSS发生风险。2016年ASRM指南将二甲双胍及多巴胺受体激动剂药物列为预防OHSS的A级证据。黄体期使用来曲唑及GnRH-ant可降低OHSS发生风险，但其有效性及使用方法仍有待进一步明确，而白蛋白、阿司匹林及钙剂等在预防OHSS中的作用尚存争议。
4 OHSS的治疗
2016年ASRM指南将OHSS分为轻、中、重及极重度［5］（表1）。OHSS治疗尚无特效方法，主要是根据临床症状及严重程度对症支持治疗。轻度及单纯卵巢增大的中度OHSS患者，一般不会出现严重并发症，无需特殊治疗，可在门诊定期随访，密切观察并采用期待疗法。中重度OHSS患者，若患者依从性好，可在门诊监测和治疗，主要治疗措施包括扩容、穿刺引流胸腹水及预防血栓形成等，同时需密切关注腹围、尿量、体重变化，动态监测血常规、出凝血时间、肝肾功能、电解质等指标变化，若发生腹胀或腹痛加剧、尿量减少、气短等症状及血液高凝、肝肾功能损害等指标的变化，应警惕OHSS加重。一旦加重，常需住院治疗以缓解症状并控制病情的进一步恶化。对于持续血液浓缩和脱水症状严重的患者，常需多学科合作共同诊疗，凶险性危重OHSS患者应考虑重症监护。若发生妊娠相关的重度OHSS，经系统治疗持续不好转，必要时需终止妊娠。
4.2 引流腹水 穿刺引流腹水主要适用于OHSS经系统治疗不好转，严重腹水导致腹部张力过高引起的腹痛或呼吸困难、肾功能异常、持续少尿或无尿等。腹水穿刺引流后可明显缓解症状，同时因腹部压力降低，可增加回心血量和肾脏等重要脏器的血流灌注，改善尿量。穿刺引流腹水的方式主要包括经腹部和经阴道后穹隆穿刺，2种穿刺方式均能有效缓解OHSS症状。单次穿刺症状不缓解的患者，可采取多次穿刺引流腹水。2022年国内186例的回顾性队列研究发现，多次经阴道穿刺引流腹水能迅速缓解反复张力性腹水OHSS患者的症状，缩短治疗时间，减少用药量［43］。穿刺引流腹水虽然能快速缓解腹胀等不适症状，但其并不能解决OHSS腹水增加的根源性问题，腹水会反复再现，同时，反复多次穿刺存在损伤血管及卵巢的风险，因此，临床上穿刺引流腹水需严格把握适应证，充分权衡利弊。
综上所述，OHSS是辅助生殖技术最为常见的医源性并发症。OHSS预防重于治疗，充分识别高危人群，分阶段、分步骤、实时动态评估OHSS发生风险，及时采取有效的预防措施是OHSS管理的重要临床策略。一旦发生OHSS，需进行分级管理，并根据疾病严重程度对症支持治疗。OHSS发病机制尚未完全阐明，利用多组学技术精准筛选生物标志物，结合大数据和人工智能，制定精准预警体系和靶向防治措施从而进一步提高辅助生殖技术的安全性是未来的研究方向。（参考文献略）
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