指南针┃Q&A:ACOG189-妊娠期恶心呕吐(中)-2018年

临床注意事项和建议

问：妊娠剧吐可以和其它恶心呕吐归类在一起吗？

答：许多研究将妊娠剧吐患者与其他程度的恶心呕吐患者归类在一起，因为妊娠剧吐很可能是妊娠期恶心呕吐连续阶段的一部分。

非药物疗法与妊娠期恶心呕吐

问：妊娠期恶心呕吐可以预防吗？怎么预防？

答：治疗妊娠期恶心呕吐要从预防开始。两项研究发现，受孕时已在服用复合维生素的女性较少出现需要药物治疗的呕吐[52, 53]。虽然其生物学基础尚不清楚，作者推测由于营养状况的普遍优化，或者维生素B6水平的增加，可能减轻了一些女性呕吐的程度[52, 53]。因此，普遍建议孕前一个月服用产前维生素，可能会降低妊娠期恶心呕吐的发生率和严重程度[54]。

问： 饮食可以预防和治疗妊娠期恶心呕吐吗？

答：关于饮食改变对预防或治疗妊娠期恶心呕吐的功效，目前发表的证据很少。一般建议少量多餐(每1-2小时少量进食)以免饱腹[55]；其它可能有帮助的饮食调整包括：避免辛辣或高脂肪食物；淘汰铁剂，而以含铁的产前维生素替代叶酸；在晨吐出现之前吃清淡或干燥的食物、高蛋白小吃和饼干 [56]。一项小规模研究表明，蛋白质饮食比碳水化合物或脂肪饮食更能缓解妊娠期恶心呕吐[57]。

问：对临床决策有重要影响的因素有哪些？

答：孕妇对她们自身症状严重程度的感受情况以及她们对治疗的渴望，对临床决策有重要影响。

问： 减轻妊娠期恶心呕吐初期症状的常见建议还包括哪些？

答：减轻妊娠期恶心呕吐初期症状的常见建议还包括：休息；避免各种可能引发症状的感官刺激，如气味、高温、潮湿、噪音、闪烁的灯光等。

问：生姜也可以治疗妊娠期恶心呕吐？

答：用生姜治疗妊娠期恶心呕吐，已经显示有一定效果，可考虑作为非药物治疗的选择。随机对照和非随机对照试验的系统回顾发现，生姜可以改善恶心；但没有任何试验显示可以减轻呕吐[5,58,59]。

问：使用针压、针刺或电神经刺激(经皮电刺激)内关穴有效吗？

答：使用针压、针刺或电神经刺激(经皮电刺激)P6或称为内关穴(位于腕关节下方三横指，两个肌腱之间的手腕内侧)治疗妊娠期恶心呕吐的研究，结果相互矛盾。大多数研究报道其对治疗有好处，但很多都有严重的方法学缺陷，而两个规模最大、设计最好的研究则显示其与假刺激相比没有好处[60]。两个系统综述发现，P6针压法有一定效果，但P6针刺或神经刺激对治疗妊娠期恶心呕吐没有效果[59]。

药物治疗与妊娠期恶心呕吐

问：为什么推荐早期治疗妊娠期恶心呕吐？

答：有效的药物治疗是合用的，近年关于止吐治疗合适时机的共识有些改变。推荐早期治疗妊娠期恶心呕吐，以防止其进展为妊娠剧吐。在一项随机对照试验(RCT)中，对前次妊娠有严重恶心呕吐史的女性，在妊娠剧吐出现之前即开始止吐治疗，比在症状出现后才开始应用抗敏安和维生素B6(吡哆醇)，恶心呕吐的严重程度有所减轻[61]。

问：药物治疗妊娠期恶心呕吐的途径有几种？

答：当妊娠期恶心呕吐的孕妇无法耐受口服药物时,选择其他用药途径可能更有益。除了口服和静脉途径外，有几种药物还有其他用药途径可选。如一些吩噻嗪药物(异丙嗪和普鲁氯嗪)有直肠栓剂。5-HT3受体拮抗剂有口服剂型(昂丹司琼)和透皮贴剂(格拉司琼)。关于使用持续性皮下微泵(continuous subcutaneous microinfusion pumps)给予胃复安或昂丹司琼治疗妊娠期恶心呕吐的证据有限[62, 63]。此外，所选患者中有11%出现了副反应[62]。目前，与传统疗法包括住院治疗相比，使用持续性皮下微泵的止吐疗法似乎并没能节省开支[64]。

问：妊娠期恶心呕吐治疗的干预措施有哪些？

答：虽然尚不能证明哪一种方法更有效，权衡安全性和有效性，关于妊娠期恶心呕吐治疗的干预措施可参照图1所示层次进行。

图1. 妊娠期恶心呕吐的治疗方法 (如果没有改善，则继续下一个步骤)

一线疗法:非药物治疗

将补充孕期维生素改为只补充叶酸

补充生姜胶囊250mg4次/天

P6穴位针压

↓症状持续

药物疗法

维生素B6(吡哆醇)10-25mg口服(采取单独或结合抗敏安†12.5mg口服)，3-4次/天。根据病人症状的严重性调整时间和剂量。

或

维生素B6(吡哆醇)10mg/抗敏安10mg复合制剂,最初在睡前口服,一次2片，可加量至4片/天(早上1片,下午3点左右1片和睡前2片)

或

维生素B6(吡哆醇)20mg/抗敏安20mg复合制剂,最初睡前1片口服，可加量至2片/天(晨起1片、睡前1片)

↓症状持续

添加如下:

(按字母顺序排列)

乘晕宁，25 – 50mg/4 – 6小时,根据需要口服(如患者也在服用抗敏安，则不超过200mg/天)

或

苯海拉明，25 – 50mg/4 - 6小时口服

或

普鲁氯嗪，25 mg/12小时直肠给药

或

异丙嗪，12.5 -25mg/4 - 6小时，口服或直肠给药

↓

无脱水症状

↓症状持续

添加如下:

(按字母顺序排列)

胃复安,5 – 10mg/6 - 8小时,口服或肌内注射

或

昂丹司琼4mg/8小时口服

或

异丙嗪,12.5 -25mg/4 - 6小时,口服,直肠给药,或肌内注射

或

曲美苄胺,200mh/6 - 8小时,肌内注射

↓

有脱水症状

↓

静脉补液

↓症状持续

添加如下:

(按字母顺序排列)

乘晕宁,50mg(溶于50ml生理盐水,超过20分钟缓慢静滴)每4 - 6小时一次

或

胃复安,5 – 10mg/8小时,静脉注射

或

昂丹司琼,8mg/12小时，超过15分缓慢静脉注射

或

异丙嗪, 12.5 - 25 mg / 4 - 6小时静脉注射或每6 - 8小时,肌内注射

↓症状持续

添加如下:

(按字母顺序排列)

氯丙嗪25 – 50mg/4 - 6小时静脉注射或肌内注射或10-25mg/4-6小时口服

或

甲基强的松龙16mg/8小时,口服或静脉注射3天

2周内逐渐减量至最低有效剂量

如果有效,将使用时间限制在6周以内

该治疗假定已排除其他导致恶心呕吐的原因。在任何步骤，如果患者出现脱水或减重，则应考虑肠内营养。*一些止吐药物只被美国食品和药物监督管理局批准用于非妊娠的患者，然而，超说明书使用很普遍。产科医生和其他产科保健工作者应该为患者提供咨询并将相应讨论记录下来。同时使用多种止吐药物时应当注意。同时使用某些药物（见正文）可能导致副反应的风险增加。在美国,抗敏安可作为一些非处方安眠药的活性成分; 25mg片剂的一半可用于提供12.5mg剂量的抗敏安。‡硫胺素,初始静脉点滴 100mg，其后2-3天每天静脉点滴100mg (其后复合维生素静脉点滴)，推荐用于需要静脉补液以及呕吐3周以上的女性，以防止出现一些罕见但严重的母体并发症，如Wernicke脑病。(修正于Levichek Z, Atanackovic G, Oepkes D, Maltepe C, Einarson A, Magee L, et al. Nausea and vomiting of pregnancy. Evidence-based treatment algorithm. Can Fam Physician 2002;48:267–8, 277)

问：应用药物治疗需要注意哪些问题？

答：对于所有药物，每次都应权衡潜在风险、益处、副反应和成本。同时使用多种止吐剂药物时尤当谨慎。同时使用多巴胺拮抗剂(如胃复安)和各种吩噻嗪药物(如异丙嗪、普鲁氯嗪或氯丙嗪)，可能增加锥体束外系效应(如迟发性运动障碍)的风险或罕见的精神抑制性恶性综合征(一种危及生命的反应，包括高烧、精神错乱、肌肉僵硬和自主神经系统不稳定等症状)。5 -羟色胺(5-HT3)抑制剂(如昂丹司琼)与吩噻嗪类药物(如氯丙嗪)联合使用，可能导致QT间期延长的心脏风险。

维生素B6(吡哆醇)是否需要与抗敏安联合应用

问：妊娠恶心呕吐的一线治疗药物是什么？

答：单用维生素B6(吡哆醇)或联合应用抗敏安治疗妊娠期恶心呕吐是安全和有效的，应考虑作为一线治疗药物。

问：单用维生素B6(吡哆醇)治疗效果如何？

答：有一些随机对照试验对单用维生素B6(吡哆醇)治疗不同程度的妊娠期恶心呕吐的效果做了评估[65, 66]。一项研究将每8小时单用维生素B6(吡哆醇)25mg与应用安慰剂组作对照，发现维生素B6对减少严重呕吐效果明显，但对轻微呕吐作用不大[65]。一项大样本的研究(N = 342)显示，每8小时应用维生素B6(吡哆醇)10mg的试验组，比安慰剂组恶心呕吐症状都有减轻[66]。然而另一项对随机对照试验的系统回顾发现,，由于缺乏高质量的证据，维生素B6(吡哆醇)对缓解恶心呕吐症状的作用很难确定[5]。相反，近期一项对随机对照试验和非随机对照试验的系统回顾发现，维生素B6(吡哆醇)有助于改善轻微恶心呕吐的症状[59]。

问：维生素B6(吡哆醇)与抗敏安复合制剂治疗效果怎么样？

答：当维生素B6(吡哆醇)(10mg)与抗敏安(10mg)的复合制剂在美国应用时(从1958年到1983年)，大约25%-30%的孕妇用了此种剂型。对这段时间的住院情况分析表明，维生素B6(吡哆醇)与抗敏安联合应用治疗妊娠期恶心呕吐的即时可得性，与妊娠剧吐的住院率减低有关[44]。

问： 维生素B6(吡哆醇)与抗敏安联合应用会增加出生缺陷风险吗？

答：尽管一些初步研究发现维生素B6(吡哆醇)与抗敏安联合应用与出生缺陷相关，但大规模流行病学研究表明没有可测量出的致畸作用[67]。

问： 为什么停止了维生素B6(吡哆醇)与抗敏安复合制剂的生产？

答：尽管美国食品和药品监督管理局(FDA)一直都批准维生素B6(吡哆醇)与抗敏安复合制剂的应用，但全球制造商还是因责任成本停止了生产。

问：该复合制剂退出市场后出现了什么情况？

答：自从该复合制剂在1983年从美国市场退出之后，应用止吐药物治疗妊娠期恶心呕吐大幅减少，妊娠期恶心呕吐的住院率明显增加[68]。

问：美国FDA批准维生素B6(吡哆醇)与抗敏安联合制剂应用于哪种妊娠期恶心呕吐？

答：首先是在2013年，然后其缓释剂型在2016年，美国FDA批准维生素B6(吡哆醇)与抗敏安联合制剂应用于治疗对饮食和生活习惯调整无效的妊娠期恶心呕吐[69]。

问： 联合应用维生素B6(吡哆醇)与抗敏安治疗会增加母体不良反应吗？

答：一项多中心随机对照试验发现，与安慰剂组相比，联合应用维生素B6(吡哆醇)与抗敏安，妊娠期恶心呕吐症状有明显改善[70]。该随机对照试验的二次分析发现，维生素B6(吡哆醇)与抗敏安联合应用，妊娠期恶心呕吐患者耐受性好，且并未增加母体不良反应 [71]。中枢神经系统副反应(嗜睡、疲劳、困倦、或三者都有)发生在28%应用此复合制剂的孕妇。

问：维生素B6(吡哆醇)联合抗敏安治疗会增加胎儿的风险吗？

答：许多流行病学研究已经证明了维生素B6(吡哆醇)联合抗敏安对胎儿的安全性[72]。

多巴胺拮抗剂

问： 多巴胺拮抗剂可以治疗妊娠期恶心呕吐吗？

答：医学文献中已经描述了几种多巴胺拮抗剂在治疗妊娠期恶心呕吐方面的应用，如胃复安、各种吩噻嗪药物(异丙嗪、普鲁氯嗪或氯丙嗪)。

问：有几种用药途径？

答：这些药物可以口服、直肠、肌内或静脉给药。

问： 多巴胺拮抗剂治疗妊娠恶心呕吐有效吗？

答：已经在大量的病人中证实了应用多巴胺拮抗剂可以缓解恶心呕吐[73]。

问： 静脉注射异丙嗪和胃复安治疗妊娠剧吐的优缺点？

答：一项双盲的随机对照试验表明，使用静脉注射异丙嗪或胃复安治疗妊娠剧吐时，二者24小时内减轻恶心呕吐症状的疗效类似，使用胃复安组发生嗜睡、头晕、肌张力障碍者较少[74]。

问： 多巴胺拮抗剂的副反应有哪些？

答：多巴胺拮抗剂的副反应包括口干、嗜睡、肌张力障碍和镇静。

问： 多巴胺拮抗剂是否会导致胎儿畸形？

答：尽管在一项研究中认为吩噻嗪类药物是胎儿畸形的一个可能原因[75]，但总体研究认为是安全的[73]。怀孕期间使用胃复安并没有显示增加胎儿畸形的风险。

抗组胺药

问：抗组胺药治疗妊娠恶心呕吐有效吗？

答：已证明抗组胺药(乘晕宁、苯海拉明等)可有效控制妊娠期恶心呕吐的症状，并已经常应用。一项荟萃分析证实了这些药物在减轻妊娠期恶心呕吐中的作用 [73]。

问：抗组胺药会致胎儿出生缺陷吗？

答：大多数研究显示，使用抗组胺药与出生缺陷无关[76]。

问：抗组胺药的副反应有哪些？

答：常见的副反应包括镇静、口干、头晕、便秘。

5 -羟色胺3受体拮抗剂

问：5 -羟色胺3受体拮抗剂治疗妊娠期恶心呕吐的有效性和安全性如何？

答：关于5 -羟色胺3（5-hydroxytryptamine type 3，5-HT3）抑制剂(如昂丹司琼)治疗妊娠期恶心呕吐的安全性或有效性证据有限；然而其临床使用似乎在增加[77]。一项双盲的随机对照试验表明，静脉注射昂丹司琼或胃复安治疗妊娠剧吐时，二者减轻恶心呕吐症状的疗效类似，使用昂丹司琼组24小时发生嗜睡、口腔干燥、持续性酮尿者较少[78]。在另一项随机试验中，口服昂丹司琼比胃复安能更好控制严重呕吐症状，但与胃复安在治疗恶心方面疗效类似 [79]。在一项小型的针对36位孕妇的双盲随机对照试验中发现，昂丹司琼在控制恶心呕吐症状方面，比联合应用维生素B6(吡哆醇)和抗敏安更为有效 [80]。昂丹司琼的常见不良反应包括头痛、嗜睡、疲劳和便秘。昂丹司琼能延长QT间期，尤其是有潜在心脏疾病、低钾血症、低镁血症的患者[63, 81]。

问：为什么FDA撤回32mg单次静脉注射的昂丹司琼剂型？

答：2012年12月，因QT间期延长进而引起尖端扭转性室性心动过速（一种致命性心律失常）的风险，FDA宣布撤回32mg单次静脉注射的昂丹司琼剂型。

问： FDA建议昂丹司琼的静脉注射剂量是多少？

答：FDA建议昂丹司琼的静脉注射剂量不超过16mg。

问： 哪些患者使用昂丹司琼时需要监测电解质和心电图？

答：对有心率失常高危因素的患者，在使用昂丹司琼时建议监测电解质和心电图。这类患者包括QT间期延长家族史或个人病史、心力衰竭、低钾血症、低镁血症或同时使用可导致QT间期延长的其他药物(详见框2)[82]。

框2. 使用昂丹司琼治疗时的禁忌药物

对使用昂丹司琼的患者应避免使用，包括但不限于以下药物：

抗组胺药(羟嗪)
止痛剂和镇静剂(美沙酮、羟考酮和水合氯醛)
利尿剂
抗胆碱能类药物
抗心律失常药物(胺碘酮、心得怡、奎尼丁、普鲁卡因胺和氟卡尼)
抗精神病药物(甲硫哒嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪和氯氮平)
三环和四环类抗抑郁药(阿米替林、丙咪嗪和氯丙咪嗪)
大环内酯类抗生素(红霉素和阿奇霉素)
曲唑酮
氟西汀
抗疟药(氯喹、甲氟喹和奎宁)
甲硝唑
人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂

问：使用昂丹司琼是否会致胎儿畸形？

答：使用昂丹司琼对胎儿是否安全的证据不足，需要进一步研究。有报道早孕期使用昂丹司琼与胎儿发生腭裂可能相关，但数据样本量较小，且存在回顾报道偏倚[83]。关于昂丹司琼与出生缺陷相关性的研究结论各不一致，一些研究显示其可增加出生缺陷的发生率，而另一些研究则显示并没有影响[81,84,85]。最近的一项关于昂丹司琼早孕期应用的系统回顾发现8项能够纳入参考的研究[86]。尽管其中2项研究表明，应用昂丹司琼可小幅增加心脏缺陷的风险(OR,2.0；95%CI：1.3-3.1和OR, 1.62; 95%CI :1.04-2.14)，但总体畸形率并没有增加。因此，尽管一些研究表明妊娠早期应用昂丹司琼可增加出生缺陷的风险，但其他的研究却发现没有该风险，绝对风险是低的。

问： 妊娠早期可以无所顾忌应用昂丹司琼吗？

答：不是的。对妊娠期女性应依据现有研究数据提供咨询，在妊娠10周前的使用应按照具体情况权衡利弊。

类固醇

问： 糖皮质激素可用于治疗妊娠剧吐吗？

答：一些病例表明，糖皮质激素对治疗妊娠剧吐是有效的。一项随机试验将应用甲基强的松龙(16mg，3次/天，3天，其后2周缓慢减量)与口服异丙嗪(25mg，3次/天)比较，二者在改善住院孕妇症状方面疗效类似；然而，应用甲基强的松龙的患者出院后两周内再次住院的次数明显减少[87]。相反，其后一项关于住院孕妇应用甲基强的松龙(起始静脉注射，其后减量口服)的随机对照试验却发现并没有减少再住院[88]。最近的一项系统回顾，将糖皮质激素治疗妊娠期恶心呕吐的随机对照试验进行了分析，发现其可降低再住院率，但住院天数没有区别 [89]。

问： 妊娠早期应用糖皮质激素是否会增加致畸率？

答：有三项研究已经证实了唇腭裂与妊娠孕期应用甲基强的松龙相关[90 - 92]。其致畸作用很弱，可能每1000名接受治疗的孕妇中不超过1或2例[93]。然而，鉴于这种可能的相关性，在妊娠10周前应谨慎使用糖皮质激素治疗妊娠剧吐，且避免作为一线治疗方案。

问： 糖皮质激素治疗方案？

答：最常见的糖皮质激素用药方案是：甲基强的松龙48mg/天×3天，口服或静脉注射[87]。如果3天内治疗无效，则应停止治疗；如果治疗有效，可在2周间缓慢减量；对于反复呕吐者，可停止减量，维持使用有效剂量不超过6周。

问： 糖皮质激素治疗妊娠剧吐的最长时限是多久？

答：为防止孕妇出现严重不良反应，糖皮质激素治疗妊娠剧吐的时间不应超过6周。

问： 是否可以随意应用糖皮质激素治疗妊娠剧吐？

答：甲基强的松龙对治疗严重的妊娠期恶心呕吐或妊娠剧吐可能是有效的; 但考虑到甲基强的松龙的副反应，应作为最后的治疗手段。

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中文引用｜尹璐瑶，蔡贞玉，王芸. Q&A:ACOG189-妊娠期恶心呕吐(中). 【J】 NPLD-GHI. 2018 July 27; 5(7):27.

英文引用｜Yin LY, Cai ZY,Wang Y. Q&A:ACOG189-Nausea and Vomiting of Pregnancy (Part Ⅱ). J NPLD-GHI. 2018 July 27; 5(7):27.

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