“细读指南”第二期来啦！上期回顾：“后华法林时代”，新型口服抗凝药的20大问题（一）
作者 | 周鹏 北京明德国际医院内科
来源 | 医学界心血管频道
专栏寄语：
心房颤动（房颤）所致的卒中，占整个卒中事件的15%以上。随人口老龄化进程的加速，以上数字还在与时俱进。即使在“后华法林时代”，在房颤抗凝治疗领域，我们仍然面临着“费用-效益比”和“风险-得益比”问题。欧洲最近更新的《房颤患者NOACs应用实践指南》，为房颤的抗凝治疗提供了现实的指导，但我国临床实践的具体情况，和欧洲更新的指南，还有很大距离……
为此，特邀请北京明德国际医院内科的周鹏主任结合我国的具体临床实践和更新的指南，展开全面、深入的述评，同时也为房颤的抗凝治疗提供充分的循证医学数据。
2018年欧洲更新指南抗凝治疗预防血栓事件治疗的启动和随访有以下特点：
基于目前循证医学证据，对需要抗凝治疗预防血栓事件而无禁忌症房颤患者，欧洲指南优先推荐NOACs；
强调基线特征中的肾功能：肌酐清除率（CrCl）是调整NOACs剂量的指针；
强调出血风险：总体上NOACs 治疗的主要出血事件的风险、特别是颅内出血风险要低于华法林，但除阿派沙班以外，其它NOACs的胃肠道出血风险要高于华法林；
强调房颤单元、房颤中心、抗凝门诊等概念和随访工作。
图1：启动抗凝治疗、随访流程如下图（精彩点评请见后，图来源于网络）
图2：启动NOACs抗凝治疗后，患者的随访卡（来源于网络）
述评一：NOACs的“费用-效益”比
启动抗凝治疗前要考虑“费用-效益”比。
在我国，除了北京等少数城市、少数房颤人群的NOACs进了“医保”可以报销以外，许多地方NOACs还未进入医保。受世界贸易组织（WTO）知识产权和专利保护规则的制约，新药自上市后20内不得仿制，也就是短期内NOACs的价格还不可能大幅度下降——因此，要为患者考虑支付手段和“最佳费用-效益比”问题。
图3
图3是医院内部员工在自己医院开药的“员工价”。请注意：利伐沙班和达比加群酯1天的药价，够服用华法林数月到半年（这还是“员工价”的差异，NOACs到患者手中的价格，比“员工价”要高。笔者怕“砖头”，有意省略了下图中的“患者价”。）
在我国，尽管开始用华法林后，前期需要比较频繁地查INR值、麻烦，但华法林“有效”和“价廉”这两大有点，使得短期内我国华法林的地位不可取代。“后华法林时代”，华法林和NOACs在我国并存的局面将长期存在，两类药我们都需要熟悉。
笔者也搜索了一下网络上NOACs的网购价，的确要低于“员工价”，但国内生产假药能“快速致富”而且“犯罪成本”很低，NOACs是处方药物，不主张网购。
述评二：我国现在用的NOACs和误区
我国目前只有达比加群酯和利伐沙班两种NOACs可用。
达比加群酯在我国有两种剂型，即110 mg和150 mg两种剂型，每天两次。美国没有110 mg这个剂型。若CrCl在15-30之间，75 mg 每天两次，但国内没有75 mg这个剂型，把150 mg胶囊打开分服，会导致吸收过快并有风险，不提倡。
利伐沙班有10mg和15mg两种剂型，每天一次。和每天两次的NOACs相比，每天一次的利伐沙班增加患者的长期服药的依从性，但价格也大大增加。
利伐沙班的应用问题，我国一直存在一个误区——10 mg的利伐沙班，主要是用于深静脉血栓（DVT）形成。20 mg每天一次的剂量，才是用于房颤血栓预防的剂量；若CrCl在15-30之间，利伐沙班15 mg每天一次。考虑到东西方人体格上的差别，笔者认为对我国的房颤患者，15 mg每天一次可能是比较折中的办法。因为上面这个认识上的误区，15 mg的利伐沙班——这个比较适合国人房颤抗凝的剂量，目前国内只有北京安贞医院、北京明德国际医院才有。
述评三：胸中有剑——启动抗凝治疗
CHA2DS2-VASc评分是目前公认的房颤血栓栓塞风险的预测工具。
对CHA2DS2-VASc为1分的患者，考虑抗凝。目前更趋向于推荐用NOACs抗凝。
对CHA2DS2-VASc≥ 2分的患者，除非房颤可逆性因素已经得到纠正。否则，即使患者已经恢复窦性心律、也不论是是阵发性、持续性还，也不论心率和节律如何发，开始抗凝治疗。
表1：CHA2DS2-VASc评分表（来源于网络）
述评四：胸中有剑——抗凝治疗的“风险-得益”比
总体“风险-得益比”：不抗凝治疗，房颤患者每年平均总体卒中事件的发生率大约为5%。用华法林抗凝治疗后，每年平均总体卒中事件的发生率降低到1.4%：即1000个患者中，每年减少36次卒中事件——每次卒中事件都可以是致残、致死的（JAMA2002;288:2441; 2003;290:2182; 2003; 290:2685）；每次卒中事件，都是高度致残、都肯能是高度致死的。
另一方面，用华法林治疗，房颤患者每年大出血的发生率为2.2%-3.5%。
房颤患者在CHA2DS2-VASc评分比较低时，每增加一分，如果不进行抗凝治疗，每年卒中的风险增加一个百分点，但在评分>3以后，卒中的风险开始飙升：评分 > 6，不抗凝治疗每年卒中的发生率 > 10%（Lancet 2012;379:648）。为了更直观，我们也可以用发表在《欧洲心脏杂志》上的图（图4）来帮助自己记忆、帮助患者充分理解不抗凝治疗的风险。
图4
风险越大，治疗的得益就越大——治疗学和流行病学的一个最基本原则。
述评五：胸中有剑——抗凝治疗的出血风险
抗凝治疗是一把两边刀刃都很锋利的“双刃剑”。
在抗凝治疗前，在应用CHA2DS2-VASc评分评价患者的血栓形成风险的同时，也应对出血风险进行评估，出血风险评估的方法有几种，以下是2010年ESC房颤管理指南推荐使用以下HAS-BLED评分。
表2：HAS-BLED评分表（来源于网络）
积分越高，出血的风险越大。积分大于3，出血的风险大大增加，但出血风险积分大于3，也并非抗凝治疗的禁忌症，此时，应先考虑纠正增加出血风险的可控危险因素。
述评六：胸中有剑——NOACs的“风险-得益”
表3：几大III期临床试验有关NOACs年出血风险（来源于网络）
前已述及，对房颤，如果不抗凝治疗，年卒中风险总体上是4.5%-5%；用华法林抗凝治疗，可把年卒中风险降到1.4%，抗凝治疗预防卒中的绝对得益是3.1%-3.6%（JAMA 2002;288:2441; 2003;290:2182; 2003;290:2685）。总体上，抗凝治疗增加2倍颅内出血风险，与不抗凝治疗相比，抗凝治疗把颅内出血风险增加到0.3%-0.8%（Am J Med 2013;126:105）。
NOACs总体上颅内出血率为0.47%。颅内出血和颅外出血对 30 天死亡率的差异是很大的：颅内出血和颅外出血 30 天死亡率分别为 48.6% 和5.1%，致残率分别为 34% 和 1%。而房颤患者缺血性卒中30 天死亡率为 22%。
NOACs和华法林安全性比较：华法林可降低68%的卒中相对风险。NOACs可降低51%的出血性卒中，10%的全因死亡和52%的颅内出血，但较华法林增加25%的胃肠道出血。对NVAF，NOACs的总体疗效不劣于华法林，除胃肠道出血外，主要出血事件特别是颅内出血事件要优于华法林（Lancet2014; 383:955）。
尽管华法林的颅内出血的风险就是0.3%-0.8%、NOACs总体上颅内出血率为0.47%，但对于CHA2DS2-VASc评分低于3分的患者，我们还是应该在让患者充分知情，更加谨慎地为患者考虑“费用-效益比”和“风险-得益比”，以利于医患共同决策。
述评七：胸中有剑——帮助患者把出血风险降到最低
表4：房颤患者抗凝治疗的可控和不可控出血危险因素
表4是房颤患者抗凝治疗的可控和不可控出血危险因素。上标中的“a、b、c、d、e”是指不同的出血风险评分方法所采用的评分项目。这些不同的出血风险评分方法各有千秋,改变可控和潜在可控的出血危险因素，可以帮助把出血风险降到最低，获得房颤抗凝治疗最佳化的“风险-得益”比。
总 结：
房颤抗凝治疗的得益远远大于颅内出血的风险。CHA2DS2-VASc评分越高，抗凝治疗的得益越大。
抗凝治疗是一把两个刃都比较锋利的“双刃剑”——预防卒中的巨大得益和潜在出血的风险并存。
“后华法林时代”，NOACs虽然有众多优点，与华法林相比，NOACs总体上降低颅内出血的风险但增加胃肠道出血的风险。
抗凝治疗、NOACs抗凝治疗的出血危险因素，对大部分房颤患者来说，大部分是可控的和潜在可控的。
因为支付机制和医保等等的问题，在我国，华法林和NOACs将长期并存。
卒中目前仍然是我国第一位致死、致残原因。房颤所致的卒中占整个卒中病例的15%以上，并随人口“老龄化”进程的加速在不断攀升，结合与时俱进的冠心病“单抗”和“双抗”治疗，建立“房颤单元”、“抗凝专业门诊”等势在必行。
专家简介
周鹏，男，临床医学博士、哲学博士、心血管内科副主任医师，留美博士后、研究员，北京明德国际医院内科主任。
周鹏医生是《西南医科大学学报》特约编委，中华医学会急诊医学分会心肺复苏学组委员，中国抗衰老促进会慢病防控工作委员会专家组常委，美国心脏协会会员，美国生理学会会员，美国心脏骤停基金会义务教员，美国科研协会会员，国际心电学会官方杂志《Journal of Electrocardiology》和欧洲心脏协会官方杂志《Cardiovascular Research》等国际专业期刊的论文评阅人，《Journal of Cardiovascular Disease Research（JCDR）》总编辑、美国华裔心脏协会（CNAHA）学术/教育委员会主席（2012-2018年）、美国华裔心脏协会公共健康教育部部长（2018年-）。从2007年以来，37篇科研摘要被美国心脏协会（AHA）科学年会接受并已发表在美国的《循环》杂志增刊上。
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