在他即位以后，郑贵妃投其所好，一次就送给他八名绝色美女。他原本是颇有政治头脑的青年，即位后一反父皇怠于临朝的作风，日理万机，不辞辛劳地处理以前 遗留下来的问题。他的身体本来就比较虚弱，繁忙的朝政已经难以胜任，何况郑贵妃又送来了八名绝色美女，内外夹攻，身体立时垮了。
八月十日，也就是即位的第十天，他终于病倒了。次日还坚持处理朝政，大臣们见到皇上“圣容顿减”，大为惊讶。三天后便发生了崔文升进药，促使他病情加剧的事件。
崔文升原先是郑贵妃宫中的亲信太监，朱常洛即位后，提升为司礼监秉笔太监，兼御药房太监。
朱常洛患病后，郑贵妃指使崔文升以掌管御药房太监的身份，向皇上进奉大黄，朱常洛服了崔文升送来的药，一昼夜连泻三四十次，支离于床褥之间，顿时趋于衰竭状态，根本无法起床，更遑论处理朝政了。
大臣们急忙赶到宫门问安。朱常洛要太监传话：一连几夜无法入眠，一天吃不下一小碗粥，头晕目眩，身体疲软，不能行动。
皇上服用郑贵妃亲信太监崔文升进奉的药而病情加剧的消息传出，外庭舆论汹涌，纷纷指责崔文升受郑贵妃指使，有加害皇上的阴谋。由此暴露出郑贵妃从送美女到进药，是预先策划的阴谋。
八月二十三日，鸿胪寺官员李可灼来到内阁，说有仙丹要进呈皇上。内阁首辅方从哲鉴于崔文升的先例，以为向皇上进药要十分慎重，便命李可灼离去。
李可灼不肯就此罢休，二十九日一早，他进宫向太监送药，太监不敢自作主张，便向内阁报告：皇上病情加剧，鸿胪寺官员李可灼来思善门进药。内阁官员断然阻止，告诉太监：他自称仙丹，就不敢信他。
就在这一天，朱常洛在乾清宫召见方从哲等十三名大臣，好像要临危托孤。过了一会儿，朱常洛突然提到从太监那里得到的消息，问道：“有鸿胪寺官进药，何在？”
方从哲回答：鸿胪寺丞李可灼自己说是仙丹，臣等不敢相信。朱常洛不甘心等死，对“仙丹”抱有一线希望，直接命太监召见李可灼进宫诊视。
李可灼奉召前来，为皇上诊视病情，说了病源及治法。朱常洛听了很高兴，命他从速进药。方从哲有点不放心，要李可灼与宫内医官商量后再定。大臣们面面相觑，都不敢明说究竟该不该服用此药。
中午时分，李可灼调制好了红色的丸药，送到皇上的御榻前。朱常洛命群臣一起进来，看着他服用李可灼的红丸，高兴地对李可灼说：“忠臣，忠臣。”
看得出来，他虽然已经托付了后事，毕竟心有不甘，希望能够出现奇迹，对李可灼的红丸寄予厚望，丝毫没有怀疑会出什么意外。
群臣退至便殿不久，内侍出来传话：“圣体用药后，暖润舒畅，思进饮膳。”大臣们悬着的心终于放了下来，欢呼雀跃地退出便殿。
到了傍晚，李可灼出宫，来到内阁，对方从哲说：“皇上恐怕药力衰竭，要求再服用一丸。”又说，“在旁的御医都以为不宜再服，但是皇上催促很急，只得遵命再给皇上服用一丸。”
大臣们关切地询问服用后情形如何？李可灼说：“圣躬安适如前，平善如初。”
情况似乎朝着好的方向发展。出乎意料的是，到了第二天，即九月一日凌晨，形势急转直下。朱常洛服用了两粒红色丸药之后，五更时分病情突然恶化，与世长辞。
大臣们听到太监的紧急宣召，急忙赶到宫中，皇上已经“龙驭上宾”了。这是任何人都不曾料到的结果。
对于突如其来的噩耗，人们感到惊愕，联系到皇上登基一个月来出现的种种怪现象，舆论顿时哗然。皇上虽然身体羸弱，但并非病入膏肓，假如没有郑贵妃的八名绝色美女，假如没有崔文升进奉的大黄，假如没有李可灼进奉的红丸，断然不至于短短一个月就一命呜呼。
显然有人对于他登上皇帝宝座有所不满，采取这种方法，把他拉下来。而时间只有一个月，短暂得不同寻常。
一切的怀疑又再次都集中到了郑贵妃身上。
其实朱常洛之死完全是人为安排的三部曲：第一步用八名美女使他身体亏损；第二步用大黄药使他身体虚脱；第三步用红丸加速死期到来。所谓红丸，是红铅金 丹，又称三元丹，由红铅、秋石、人乳、辰砂炮制而成。大黄性寒，红铅性热，两者同时用于纵欲过度的身躯，结果只能是一命呜呼。稍懂药理的人决不会采用崔文 升、李可灼的药方来治朱常洛的病。
崔文升、李可灼已经暴露在外，人们在寻找幕后策划之人时，不约而同地集中到郑贵妃与方从哲身上。议论蜂起，群情激昂，以为崔文升、李可灼罪责难逃，而方从哲千方百计予以庇护，难免有同党合谋之嫌。
郑贵妃进献美女，又指使崔文升进药，蛛丝马迹暴露无遗，但李可灼是否受她指使，在已有的文献中找不到依据，人们只是猜疑而已。至于方从哲是否合谋，也缺乏直接证据。
郑贵妃在红丸案中所扮演的角色，始终留在人们的怀疑之中。一系列离奇蹊跷之事，接二连三地发生在明神宗死后一个月之中，看起来似乎与她无关，其实不然。
人们透过历史的迷雾，依稀窥见明神宗阴魂不散，郑贵妃正是利用明神宗生前对她宠幸的特殊地位，摆弄着即位仅仅一个月的明光宗朱常洛的命运。因为这种关系，朱常洛虽然登基当了皇帝，仍然未能摆脱笼罩了他几十年的厄运。
对于他而言，当太子固然不易，当皇帝则更难。皇帝的宝座似乎与他无缘，仅仅坐了几天，就一病不起，一个月以后病故，皇帝宝座传给了他的儿子——明熹宗朱由校。
郑贵妃的疑点却由于后来的“移宫案”而愈发明朗。
她在被迫从乾清宫搬往慈宁宫以后，把赌注押在李选侍（明熹宗朱由校的养母）身上。朱由校的生母王才人死后，明神宗命李选侍抚养这位长孙。
李选侍与郑贵妃关系密切，郑力图为李请封皇后，李则为郑请封皇太后此事还未办成，明光宗便驾崩，册封企图落空。
照例，李选侍应该从乾清宫搬出，但是她效法郑贵妃为榜样，赖在乾清宫不走。其意图很明显，迫使朱由校即位后，册封她为皇太后，郑贵妃为太皇太后，由这两个女人实行双重的垂帘听政。
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