CK: 连续遇到几例伴严重高甘油三酯血症的T2DM，有的既往合并胰腺炎，有的有家族史，有的并不肥胖.....
美国内分泌学会临床实践指南
高甘油三酯血症的评估和治疗
2012
陈康 译
续前链接：
3.0. 高甘油三酯血症的管理
推荐
3.1. 推荐生活方式治疗，包括饮食咨询，以获得适当的饮食组成、身体活动，以及一项减轻超重和肥胖个体体重的项目，作为轻度至中度高甘油三酯血症的初始治疗(1/⊕⊕○○).
3.1 .证据
饮食
成年后血清甘油三酯大量增加是由体重增加、缺乏锻炼和富含简单碳水化合物和含糖饮料的饮食造成的。这也可能是年轻患者中高甘油三酯血症的基础(151)。至于饮食质量，在体重稳定的情况下，即使是超重或肥胖的人，减少碳水化合物摄入量，增加脂肪摄入量，空腹甘油三酯会降低。用脂肪替代膳食碳水化合物和降低血清甘油三酯之间存在定量线性关系(152)。饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和n-6多不饱和脂肪酸在取代碳水化合物时都会降低血清甘油三酯，在这一作用中脂肪酸种类之间没有明显差异。然而，除甘油三酯以外，饮食还影响其他心血管危险因素，这种影响需要加以考虑。因此，有大量证据清楚地表明，膳食饱和脂肪和反式脂肪酸都会增加LDL胆固醇水平。用单不饱和或多不饱和脂肪替代这些致动脉粥样硬化的脂肪酸可以降低LDL胆固醇；n-6多不饱和脂肪比单不饱和脂肪具有更强的降低LDL的作用(152)。n-3多不饱和脂肪在脂肪酸中独特地降低血清甘油三酯，如下文药物治疗一节所述。
碳水化合物的类型可能影响血清甘油三酯。含糖饮料中所含果糖可能比葡萄糖具有更强的升高甘油三酯作用。这种导致一种观点，即果糖作为含糖饮料的一种成分，比蔗糖或葡萄糖更有害，这是有争议的，需要从随机比较试验中获得更多信息。尽管如此，还是推荐减少含糖饮料的摄入，无论是主要由高果糖玉米糖浆组成还是主要由蔗糖组成，其降低都是降低血清甘油三酯的方法(151)。一些富含碳水化合物的食物，如土豆、白面包和大米，比其他富含碳水化合物的食物，如苹果、豆类、坚果、意大利面和密集烘烤的全麦面包，增加血糖的速度更快，浓度更高。这种差异由血（升）糖指数来表示，即与50 g葡萄糖或白面包(153)相比，特定食物中50 g碳水化合物的血糖升高（程度）。血糖指数（glycemicindex）可能与食用富含碳水化合物的食物后血清甘油三酯升高的程度相关(154)。
膳食蛋白质对血清甘油三酯的影响关注较少。低碳水化合物饮食主要含有高脂肪，但蛋白质含量通常也会增加。因此，低碳水化合物饮食降低甘油三酯的效果可能部分是由蛋白质引起的。OmniHeart研究比较了基于DASH饮食的健康饮食模式对降低血压和LDL胆固醇的影响。这些饮食模式都强调水果、蔬菜和低脂肪乳制品；包括全谷物、家禽、鱼和坚果；使用不饱和植物油；并且含有比美国典型饮食更少量的红肉、糖果和含糖饮料(155，156)。与强化碳水化合物饮食相比，强化蛋白质的类似饮食进一步降低甘油三酯水平，这种降低大约是强化不饱和脂肪饮食的两倍(155)。
非裔美国人的血清甘油三酯水平低于其他种族或族裔群体。OmniHeart研究发现，当匹配基线甘油三酯水平(157)时，饮食调整对该种族群体甘油三酯水平的影响小于高加索人群，其中50%的人口是非裔美国人。需要进一步的研究来解决不同人群之间的差异。
锻炼
据报道，摄入高脂肪膳食前一天的锻炼与餐后甘油三酯增加的显著抑制有关。其机制尚不清楚，锻炼的好处也相对短暂。降低餐后甘油三酯增加幅度所需的最低锻炼量尚未确定，但30-60分钟的间歇有氧运动或轻度阻力运动已证明能有效降低血浆甘油三酯和VLDL甘油三酯。这些发现表明积极的生活方式有好处，不需要剧烈或长时间的锻炼(158，159)。最近一项比较有氧运动项目的荟萃分析显示，只有高强度项目有良好的效果。最常观察到的变化是HDL胆固醇的增加，而甘油三酯、总胆固醇和LDL胆固醇的减少似乎不太常见(160)。此外，在最近一项基于社区的大型研究中，与单独有氧运动相比，有氧运动和阻力运动相结合，男性甘油三酯水平较低(161)。
治疗超重对降低甘油三酯水平至关重要。减重饮食中的大量营养成分对降低甘油三酯的重要性远远低于减重量。最近两次为期两年的大规模临床试验没有发现低脂肪、高碳水化合物饮食和低碳水化合物饮食对甘油三酯水平的影响有差异(162，163)。许多研究表明，营养师和行为治疗师的持续咨询，以及同龄人的支持，对大多数成功减重和保持减重的人都很重要。
推荐
3.2. 对于严重和非常严重的高甘油三酯血症(> 1000mg/dl)，推荐将减少膳食脂肪和简单碳水化合物摄入与药物治疗相结合，以降低胰腺炎的风险(1/⊕⊕⊕⊕).
3.2. 证据
首先应考虑确定和治疗非常严重的高甘油三酯血症的潜在原因。限制饱和和不饱和膳食脂肪，特别是在治疗开始和LpL缺乏时，有助于快速降低甘油三酯。饮食干预的设计可能受益于营养专家的参与。体重减轻的恢复（减重后反弹）可能会加剧胰腺炎的风险(82)。
推荐
3.3. 推荐中度高甘油三酯血症患者的治疗目标是符合NCEPATP指南的非高密度脂蛋白胆固醇水平(1/⊕⊕○○).
3.3 .证据
非HDL胆固醇(血清总胆固醇减去HDL胆固醇)反映了所有致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒中胆固醇的含量。在高甘油三酯血症中常见的VLDL升高的情况下，单独检测VLDL胆固醇会低估与致动脉粥样硬化脂蛋白相关的风险。因此，建议在高甘油三酯血症患者中检测非HDL胆固醇，用于风险分层和作为治疗的次要目标(3，164)。或者，致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的血液水平可以通过检测apoB的浓度来评估。意料之中的是，apoB和非HDL胆固醇之间有很好的相关性，因为每个乳糜微粒、VLDL、IDL、LDL和Lp(a)颗粒表面都有一个apoB分子，并且在颗粒代谢过程中与颗粒一起存在于血浆（室）中。因此，apoB浓度反映了致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的浓度。由于apoB的检测有助于区分FCHL和FHTG，因此apoB水平可以在高甘油三酯血症患者的初始评估中检测。非HDL胆固醇可以作为治疗目标。
推荐
3.4. 对于存在甘油三酯诱导胰腺炎风险患者，推荐将贝特类药物用作降低甘油三酯的一线药物(1/⊕⊕⊕○).
3.5. 建议三种药物类别(贝特类、烟酸、n-3脂肪酸)单独或与他汀类药物联合使用，作为中度至重度甘油三酯水平患者的治疗选择(2/⊕⊕○○).
3.4.–3.5 证据
临床上有三类药物可用于治疗高甘油三酯血症——贝特类、烟酸和n-3脂肪酸。这些类别都有局限性。支持使用贝特类药物降低心血管风险的证据基础并不一致，烟酸的使用与显著的副作用相关，关于使用n-3脂肪酸降低心血管风险的数据有限。还不确定是否应该治疗中度高甘油三酯血症或与这种高甘油三酯血症相关的其他脂蛋白异常。如果主要目标是降低甘油三酯水平，贝特类药物和也许n-3脂肪酸是最好的。如果主要目标是改变LDL和HDL颗粒的大小和密度，烟酸是最好的。
贝特类
在严重和非常严重的高甘油三酯血症患者中应强烈考虑贝特类药物，在中度高甘油三酯血症患者中应考虑贝特类药物。贝特类药物降低甘油三酯水平30-50%，有时会增加HDL胆固醇(165-168)。在甘油三酯水平高的患者中，LDL胆固醇水平可能升高，而在轻度高甘油三酯血症中，LDL胆固醇水平可能降低。在甘油三酯诱导的胰腺炎患者中，治疗潜在原因和同时进行贝特类药物治疗以保持甘油三酯水平低于2000mg/dl有利于预防疾病复发(82)。由于在非常严重的高甘油三酯血症的情况下甘油三酯水平有很大波动，建议治疗目标低于1000mg/dl。如果甘油三酯低于这个水平，主要努力目标应该指向预防过早动脉粥样硬化。伴有胰腺炎的非常严重高甘油三酯血症，我们不推荐使用肝素输注或血浆置换治疗。包括饮食脂肪限制和使用长效贝特类药物治疗在内的潜在原因治疗应该足够了(82)。
迄今为止的研究尚未证明贝特类药物对降低心血管或总死亡率的总体获益(165–169)。先验分析（a priori analysis）表明，甘油三酯的降低和HDL胆固醇水平的升高与原发事件的减少相关，同时，女性死亡率增加(169)。所有这些试验事后（Post hoc）亚组分析表明，中度高甘油三酯血症患者使用贝特类药物可降低复合心血管事件，但不会降低死亡率(170–172)。然而，这些研究也表明治疗甘油三酯低于200mg/dl的患者并没有带来获益。
贝特类增加脂肪酸氧化，增加LpL合成，并降低apoC-III的表达，所有这些都降低VLDL甘油三酯的产生，并增加LpL介导的富含甘油三酯脂蛋白的分解代谢(170)。副作用包括胃肠不适和胆固醇结石的发病率可能增加。肝和胆囊疾病患者禁用贝特类药物。在肾功能不全的情况下，应非常谨慎地使用苯氧酸类衍生物（Fibric acidderivatives），因为这些药物通过尿液排出，可能可逆地增加血清肌酐水平，尤其是非诺贝特，尽管这种作用的意义尚不清楚。非诺贝特不干扰他汀类药物的代谢，且引起肌病的风险较低，是与他汀类药物联合使用的首选贝特类药物。由于对蛋白质结合的影响，华法林有潜在的相互作用，需要仔细监测。非常严重的高甘油三酯血症的高危胰腺炎孕妇中，吉非罗齐可考虑在妊娠中期开始使用 (86)。
烟酸
单独使用烟酸或与其他脂质药物联合使用的临床试验显示，烟酸对降低心血管事件发生率和动脉粥样硬化有获益(173–176)。然而，最近结束的AIM-HIGH研究，在轻度高甘油三酯血症范围内甘油三酯水平中位数约为160mg/dl，平均LDL胆固醇水平低于80mg/dl的患者中，烟酸被添加到他汀类药物时，并未报告对心血管事件有任何进一步获益(177)。剂量为500-2000mg/天时，烟酸降低甘油三酯10-30%，增加HDL胆固醇10-40%，降低LDL胆固醇5-20%。虽然有使用更高剂量的速释(结晶)烟酸，但处方缓释制剂的最大剂量为2000mg/天；需要缓慢逐渐增加剂量才可达到如此高剂量。烟酸可使皮肤细胞释放前列腺素D2，导致血管舒张。最常见的副作用是皮肤发红，这在最初几次服用中最为明显。发生在摄入后15至60分钟，通常持续15至30分钟。饭后服用药物，以及餐前服用未包衣阿司匹林可最大限度地减少潮红。烟酸治疗最严重的并发症是肝毒性(剂量依赖性)，治疗应伴有肝功能监测(178)。烟酸治疗的其他副作用包括糖耐量受损或恶化和高尿酸血症。烟酸可安全用于葡萄糖耐量异常患者，也可考虑用于口服药物或胰岛素治疗的糖尿病患者（这些患者血糖控制需中度至良好），但可能导致临界葡萄糖耐量异常患者的转化，患者会达到糖尿病标准。烟酸可以通过阻断尿酸排泄来增加血液中尿酸水平，除非患者接受别嘌醇治疗，否则烟酸可能会使痛风发作或加重。烟酸在活动性消化性溃疡患者中禁用。
n-3脂肪酸
长链海洋ω-3脂肪酸[二十碳五烯酸C20:5n-3（EPA）和二十二碳六烯酸C22:6n-3（DHA）]以剂量依赖的方式降低空腹和餐后甘油三酯水平。大约3-4克/天的EPA加DHA是降低高甘油三酯血症20-50%所必需的（剂量）(179)。HDL胆固醇略微增加了约5%。随着甘油三酯水平的降低，由于VLDL向LDL的转化增加，LDL胆固醇水平也会增加。迄今为止，在高甘油三酯血症患者中使用高剂量n-3脂肪酸的研究没有显示有益的心血管结果。在一项开放性研究中，EPA在胆固醇水平高于250mg/dl的受试者中添加他汀类药物治疗，可导致主要冠状动脉事件相对减少19%(180)。ω-3脂肪酸(如.Lovaza)可用于治疗甘油三酯水平超过1000mg/dl的情况。ω-3脂肪酸的非处方制剂含有20-50%不等的EPA和DHA，这取决于产品。需要了解产品营养标签，以计算获得3-5g n-3脂肪酸剂量所需的胶囊数量。ω-3酸乙酯（Omega-3 acid ethylesters）可通过处方制成胶囊，其中含有80%的EPA和DHA。因此，需要四粒胶囊的剂量来降低甘油三酯30-50%(181)。大剂量ω-3脂肪酸的副作用包括鱼腥味和打嗝。除了ω-3脂肪酸补充剂对甘油三酯水平的影响之外，摄入富含n-3脂肪酸的饮食对心血管疾病也产生积极影响(182–184)。
推荐
3.6 .他汀类药物不推荐用作严重或非常严重的高甘油三酯血症的单药治疗。然而，当他汀类药物用于改善心血管风险时，可能对中度高甘油三酯血症的治疗有用(1/⊕⊕○○).
3.6 .证据
羟甲基戊二酰辅酶a还原酶抑制剂或他汀类药物具有轻度降低甘油三酯作用，通常约为10-15%，并为剂量依赖性。高剂量他汀类药物疗效显著，如阿托伐他汀80mg或瑞舒伐他汀40mg，可降低血浆甘油三酯25-30%。他汀类单药治疗不应成为降低严重或非常严重高甘油三酯血症(> 1000mg/dl)患者甘油三酯水平的一线治疗。添加他汀类药物可以降低轻度至中度高甘油三酯血症(> 150mg/dl和< 1000mg/dl)和非HDL胆固醇升高患者的心血管风险。他汀类药物的副作用发生在大约5-10%的患者身上。大约10%患者出现从腿部痉挛到疼痛到虚弱的肌肉症状，而横纹肌溶解症很少见(185)。易患严重肌病的情况包括高龄、肾衰竭、多药和急性疾病。
联合治疗和其他药物
由于上述四种药物类别(贝特类、烟酸、n-3脂肪酸和他汀类)在降低甘油三酯水平以及纠正其他相关血脂异常方面具有不同的潜在机制，因此使用基于互补机制的药物组合具有相当大的潜力(169，186)。例子包括烟酸和他汀类药物、或贝特类药物和他汀类药物的组合。需要注意潜在的药物-药物相互作用。为了最大限度地降低这种风险，应该谨慎起始联合治疗，并且应该向熟悉这些相互作用类型的临床医生寻求建议。
吡格列酮是一种过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂，具有轻微降低甘油三酯作用，而罗格列酮不降低甘油三酯(188，189)。报道的副作用包括体重增加、心力衰竭和黄斑水肿风险(190)。值得注意的是，一些数据表明吡格列酮使用与膀胱癌风险增加有关(191)。奥利司他是一种肠道脂肪酶抑制剂，用作减重药物，可以降低餐后甘油三酯水平。这是一种减少脂肪吸收的药理学方法，可能有助于空腹高乳糜微粒血症患者(187)。奥利司他已有与贝特类药物联用，具有附加效果。副作用包括腹胀、腹泻、失禁和排油脂，并且与饮食中摄入的脂肪量有关。此外，据报道，使用奥利司他罕见出现严重肝损伤。
致谢
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