丙戊酸钠(Valproate，VPA)因其良好的耐受性和有效性，目前作为一线抗癫痫药物广泛应用于临床，也普遍应用于双相情感障碍、惊恐发作和精神分裂症等精神疾病的治疗。其较严重的不良反应包括致畸性、肝毒性、骨髓抑制、胰腺炎及多囊卵巢综合征等。
1979年以后，国内外陆续有丙戊酸钠诱发的无症状性高氨血症(VHA)及高氨血症脑病(VHE)的报道。VHE是临床表现不特异的罕见并发症，极易漏诊、误诊并导致死亡。
为提高临床对VHE的认识，本文报道误诊为非惊厥持续状态及左乙拉西坦诱发的VHE各1例。分析其病例特点，并复习文献如下。
例1：患者，男，52岁，以“反复肢体抽搐3月余，再发伴反应迟钝8d”为主诉入院。
患者10个月前“左侧基底节区脑出血”，内科保守治疗后好转出院。3个月前无明显诱因突发肢体抽搐、意识不清，诊断“继发性癫痫”，出院后规律口服“奥卡西平300mg，bid”。8d前再次抽搐，更换为“丙戊酸钠缓释片250mg，bid”治疗，此后出现反应迟钝，不能沟通，生活不能自理，偶有情绪激动，遂就诊于我院。
既往高血压病史4年余，规律服用硝苯地平血压控制可。
查体：体温36.5℃，脉搏76次/min，呼吸：20次/min，血压：146/110mmHg，神清，言语含糊，可简单对答，“100-7=?”不能完成，时间、人物、地点定向力正常，查体欠合作，自动体位。左侧眼裂稍小，双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反应灵敏，双眼球向右活动受限，无眼震，右侧鼻唇沟浅，伸舌居中，咽反射敏感。左侧肢体肌张力正常，肌力5级，右侧肢体肌张力正常，右上肢肌力1级，右下肢肌力3级，感觉、共济查体不合作，直线行走及闭目难立征不能完成。右侧肢体腱反射(+++)，左侧肢体腱反射(++)，双侧病理反射未引出。克氏征阴性，颈无抵抗。心肺腹查体无异常。
实验室检查：生化：肌酸激酶999.6U/L，肝肾功正常；尿常规：尿酮体+；血常规、糖化血红蛋白、凝血功能等未见明显异常。
颅脑MRI平扫+DWI：左侧基底节区、额叶陈旧性出血灶。
双侧颈动脉、椎动脉彩超、心脏彩超、消化系统及泌尿系统彩超均正常。
入院第1天出现3次右侧肢体僵硬，每次持续十余分钟，发作时神清，发作间期精神欠佳，对答不切题。
行视频脑电图检查，示中度异常脑电图：清醒期枕区α节律明显慢化减少，各导非对称性慢波持续发放，双侧额颞区显著；睡眠期左侧前头部稍多量不典型尖慢波、局灶慢波发放。
考虑患者为非惊厥持续状态，予地西泮10mg缓慢静推，丙戊酸钠加量为1200mg/L静脉泵注，随后患者神志转为嗜睡。复查脑电图较前无明显改善，查血丙戊酸钠浓度在正常范围，血氨132μmol/L(参考值16～60μmol/L)。
修订诊断为VHE，停用丙戊酸钠，并予以乳果糖口服液15ml，2次/d口服及支链氨基酸250mlqd，静脉注射降血氨治疗。
2d后患者神志清晰、精神可，反应稍迟钝，“100-7=?”可完成，复查血氨降至23μmol/L，复查脑电图示轻度异常，较前明显改善。
例2：患者，女，22岁，因“发作性肢体抽搐、双上肢抖动4年余”诊断“癫痫，青少年肌阵挛”。
4年来规律口服丙戊酸钠缓释片500mg，bid，近1年未再发作。因患者为育龄期女性，故加用左乙拉西坦250mg，bid，准备1周后丙戊酸钠逐渐减量。
1周后患者门诊复诊时诉“走路不稳、手抖4d”。
查体：神清语明，时间、人物、地点定向力正常，记忆力、计算力正常，双侧指鼻、跟膝胫试验阳性，直线行走较差，双上肢扑翼样震颤，余神经系统查体未见明显异常。急查血氨110μmol/L，肝肾功正常，丙戊酸钠血药浓度正常范围。考虑联用左乙拉西坦导致的丙戊酸钠脑病，暂停左乙拉西坦，第2天、第3天复查血氨分别为77、40μmol/L，第3天患者共济失调及扑翼样震颤症状、体征完全缓解。门诊随访半年，患者仍在服用丙戊酸钠，未出现不良反应。
VHA、VHE多发生在联用其他抗癫痫药物的儿童，部分成人也可发病。有报道，单用丙戊酸钠的VHA发生率为16%～52%。Noh等研究了8372例使用丙戊酸的癫痫患者，发现仅有11例(0.13%)发生VHE，其中单用丙戊酸者VHE的发生率只有0.056%。有研究显示，63例应用丙戊酸钠的智力缺陷患者中20例(31.7%)发生VHE，因智力缺陷者很可能存在鸟氨酸氨甲基转移酶缺乏症，其使用丙戊酸钠时发生VHE的危险性更大。
VHA及VHE的主要危险因素包括先天鸟氨酸循环障碍、年龄<2岁(肝功能不成熟)、先天或限制饮食引起的肉毒碱缺乏、高氮负荷饮食、高代谢状态所致的产氨增加、长期大剂量应用丙戊酸、联合应用其他抗精神病药物(如利培酮、奥氮平)及抗癫痫药物等。
目前认为这些抗癫痫药包括苯巴比妥、苯妥英钠、托吡酯、卡马西平及拉莫三嗪等。
与本文例2类似，国外学者报道1例长期服用丙戊酸的癫痫患者，在加用左乙拉西坦后发生VHE。但是，联用其他药物发生VHA、VHE的风险程度仍缺少大样本的统计学评估。本文例1患者长期酗酒，发病前1周自行购买蛋白粉服用，例2患者长期高剂量服用丙戊酸均构成了VHE的危险因素。
VHE出现意识障碍的主要原因是高血氨。在中枢神经系统，氨浓度升高刺激谷氨酰胺合成酶活性增加，引起星形胶质细胞谷氨酰胺的生成增加。细胞外谷氨酸聚积增多，导致神经元兴奋毒性损伤。细胞内谷氨酰胺的增加通过渗透作用使液体进入细胞，又导致星形胶质细胞肿胀、能量代谢障碍，造成脑水肿，颅内压增高。增多的氨与α-酮戊二酸结合生成谷氨酸增加，导致参加三羧酸循环的α-酮戊二酸减少，脑内ATP合成减少，引起脑功能障碍、昏迷等。
丙戊酸钠引起高血氨，可能的病理生理机制如下：
①正常情况下，氨和二氧化碳在肝脏通过鸟氨酸循环形成尿素，氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ(CPSI)是鸟氨酸循环的关键酶，而N-乙酰谷氨酸(N-acetylglutamate，NAG)是CPSI的激活酶。丙戊酸钠及其代谢产物会抑制NAG合成酶的活性，造成NAG减少。NAG的合成减少导致CPSI活性被抑制，从而阻止氨进入鸟氨酸循环，引起血氨升高、尿素生成减少。
②肉碱不足在丙戊酸钠引起高氨血症中也发挥重要作用。肉碱是转运长链脂肪酸进入线粒体生成辅酶A(CoA)的重要辅助因子，也是丙戊酸代谢的必需物质。联用其他抗癫痫药物或者长期高剂量服用丙戊酸的患者可能存在肉碱过度消耗，从而造成游离CoA以及乙酰CoA的减少。乙酰CoA是合成NAG所必需的物质。NAG合成减少同样抑制了CPSI活性，导致鸟氨酸循环抑制、血氨增高。
③苯妥英钠、苯巴比妥及卡马西平通过增加丙戊酸钠代谢产物2-丙基-4-戊酸导致高氨血症；托吡酯抑制碳酸酐酶活性，减少碳酸氢盐的产生，导致尿素循环的中间物质氨甲酰磷酸的合成减少，导致血氨升高。托吡酯还会抑制NAG合成酶，这些都可以促发VHA发展成为VHE。
Noh等报道，服用联用托吡酯和丙戊酸钠的患者VHE发生率是单用丙戊酸钠的10倍。本文例2报道的左乙拉西坦促发VHE的案例罕见，具体机制不明。
VHE通常发生在应用丙戊酸数天或数周后，典型表现为突发的不同程度的意识障碍、局灶性神经系统症状及体征、癫痫发作频率增加，其他症状包括共济失调、扑翼样震颤、刻板动作，以及兴奋、攻击行为等精神行为异常，而临床常常漏诊或误诊并增大丙戊酸用量。
实验室检查显示，多数患者仅有血氨升高，丙戊酸钠血药浓度和肝功能多在正常范围。具有鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺陷的患者可有多种氨基酸水平异常，如谷酰胺及丙氨酸水平升高，瓜氨酸、精氨酸及肉毒碱水平降低。
VHE头颅磁共振结果多为高氨血症继发的脑损伤。有报道，VHE患者的MRI检查显示，额叶、颞叶、岛叶皮层广泛性T2高信号或双侧小脑白质、苍白球T2高信号。
脑电图示弥漫性慢波及痫样放电增加，有时额区见高波幅δ波或三相波周期性暴发。本文例1患者诊断继发性癫痫，病程中出现意识水平下降及右侧肢体发作性僵硬，应该考虑到非惊厥持续状态(Nonconvulsive status epilepticus，NCSE)。但是安定静推及加大丙戊酸用量后症状加重，脑电图无明显好转，应及时怀疑NCSE诊断并考虑VHE的可能。因此，服用丙戊酸的癫痫患者出现精神行为改变时，不仅仅要考虑NCSE，也要想到VHE的可能，及时检查脑电图及血氨。
丙戊酸诱发的高氨血症无症状者不需治疗，VHE患者大多数在丙戊酸钠停药1d至数天后明显好转，也有较长时间才恢复甚至死亡的报道。
停药的同时应给予降血氨治疗，包括口服乳果糖减少氨的生成、吸收，使用谷氨酸或精氨酸促进氨的排泄。如果血氨浓度继续增加，并发严重的临床症状，可采取血液透析治疗，同时补充肉碱。目前认为肉碱用于VHE治疗安全有效。
Mock等建议肉碱100mg/(kg·d)一次性静推，随后每8小时50mg/(kg·d)(最大剂量为3g)静推维持，直到血氨降低、临床症状改善或出现不良反应时停用。
Larsen等尝试在2例发生VHE的青少年神经元蜡样脂褐质沉积病的患者中，维持丙戊酸原剂量并给予肉碱治疗，血氨水平数天后恢复至正常水平。本文例1患者在停用丙戊酸钠、给予乳果糖及支链氨基酸治疗2d后症状缓解。
VHE因少见且临床表现不特异易被忽视，需要临床医生仔细分析鉴别。在服用丙戊酸初期或者长期服用丙戊酸者加用其他抗癫痫药物后，出现任何形式的意识障碍、共济失调等症状，均应考虑VHE的可能，及时查血氨，避免漏诊或误诊为NCSE而做出加量的错误决定。
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