载自癫痫与神经电生理学杂志，版权归作者所有，转载请注明出处！
以丙戊酸钠(VPA)为代表的丙戊酸类抗癫痫药是目前应用于成人、儿童癫痫治疗的广谱药物。在精神科，也普遍用于双相情感障碍、惊恐障碍和精神分裂症等。当丙戊酸超过一定剂量时，可能产生高氨血症、肝毒性、呼吸抑制、脑水肿、昏迷、癫痫发作及急性胰腺炎等副反应。即使丙戊酸在正常血药浓度范围也常常能检测到血氨水平升高。丙戊酸诱发的高氨血症性脑病(VHE)，简称丙戊酸脑病，是在丙戊酸治疗过程中所见的最严重的副反应之一，却因其非特异性临床表现及正常肝功能易被临床医生忽视从而漏诊，甚至导致死亡。为提高临床对VHE的认识，现综述如下，以供同道参考。
一、VHE的流行病学
VHE的发生率尚不清楚，报道多为个案病例，除该病原本罕见外，可能为国内外医师对于VHE认识不够，癫痫发作及行为改变被误诊为癫痫及精神症状的恶化，做出加量的错误决定，漏诊了部分VHE患者。Noh等报道了8372例使用丙戊酸钠的癫痫患者，其中11例发生VHE(0．13％)。在该回顾性研究中，单用丙戊酸钠者VHE的发生率只有0．056％，当与托吡酯联用时高达0．57％(OR=10．16，P<0．001)。提示丙戊酸钠与托吡酯联合可显著增加VHE发生的危险性。Cheng等分析了国内报道的21例VHE，发现19例患者有高氨血症，而丙戊酸钠血药浓度和肝功能均在正常范围。Chicharro等综合了近25年的前瞻性研究显示高氨血症的平均发生率为90．3％(70％～100％)，横断面调查显示发生率为47．4％(16％～100％)，且在多种抗癫痫药联合治疗时有更高的血氨水平。在精神科，唯一一项关于丙戊酸诱发高氨血症的前瞻性队列研究发现，51．2％的丙戊酸钠治疗者血氨水平升高，而其他心境稳定剂仅为21．7％。现尚无研究证明高氨血症与丙戊酸钠用量、血药浓度以及肝功能损害之间的联系。
二、危险因素
有作者总结了引起高氨血症的药物源性因素中丙戊酸钠、5一氟尿嘧啶和水杨酸盐并列第一。先天性因素中最常见的是鸟氨酸氨甲基转移酶(orni—thine transcar—bamylase，OTC)缺乏。有研究报道尿素循环酶障碍者(包括OTC缺乏)在发生VHE时有更高的死亡率。智力缺陷是OTC缺乏症的一种神经行为表现型，当智力缺陷者需使用丙戊酸钠治疗时，需要警惕其合并OTC缺乏的可能。当进行血液检测发现血氨、谷氨酰胺、丙氨酸增加，瓜氨酸减少，尿乳清酸增加或序列分析发现OTC基因序列突变，则要尽可能避免在此类患者中使用丙戊酸钠。一项研究报告了在2年的丙戊酸钠治疗期间，63例智力缺陷者中，20例发生了VHE，发生率高达31．7％。提示智力缺陷者使用丙戊酸钠时发生VHE的危险性更大。VHE与年龄、性别等因素无关，但小于2岁患儿更易感，可能与器官发育还不成熟有关。许多学者发现饮食对尿素循环的影响很大，即高蛋白负荷、高代谢状态所致氨的产生增加。其他影响因素包括：严重的肝肾功能损害、丙戊酸钠起始剂量大和长期酗酒等。
三、丙戊酸高氨血症的发病机制
目前VHE的确切发病机制尚不明确，可能与丙戊酸钠毒性代谢产物的累积和血氨升高有关，其引起血氨升高的机制也不完全清楚，相比肝脏疾病引起的高氨血症，VHE患者的肝功通常是正常的，暗示并非肝细胞损伤或凋亡的机制所导致。
丙戊酸为短链脂肪酸，在肝脏中代谢，借助肉毒碱转运进入线粒体内。其代谢包括3个主要途径：葡萄糖醛酸化，占30％～40％；线粒体内β氧化，占40％；细胞质内w氧化，占10％。正常情况下，β氧化占主导地位，生成无毒性的代谢产物：2-丙基-2-戊烯酸(2-en-VPA)、3-羟基-2-丙基戊酸(3-OH-VPA)和3-氧代-2-丙基戊酸(3-keto-VPA)。但长期、大剂量的丙戊酸治疗或丙戊酸急性过量，其代谢过程则会向w氧化转变，产生大量毒性代谢产物丙酸和2-丙基-4-戊酸。
丙戊酸能减少肝脏内N-乙酰谷氨酸合成酶的产生，该酶介导乙酰辅酶A和谷氨酸形成N-乙酰谷氨酸(NAG)，NAG作为肝脏线粒体内氨甲酰磷酸合成I(CPSI)的变构激活剂，CPSI是将氨引入鸟氨酸循环的关键酶，其活性降低，必然使尿素循环发生障碍引起血氨堆积，产生高氨血症。4-en-VPA通过消耗乙酰辅酶A，形成4-en-valproyl—CoA，同样导致NAG的生成减少。在肾脏内，谷氨酰胺在谷氨酰胺酶作用下分解成谷氨酸和氨，而丙戊酸代谢产物通过增加肾脏对谷氨酰胺的吸收和刺激谷氨酰胺酶，使血氨浓度升高，但该机制仅占血氨升高水平的25％。
肉毒碱作为丙戊酸进人肝细胞线粒体内代谢的必须转体，其缺乏是诱发丙戊酸毒性的重要因素。长期、大量的丙戊酸治疗可引起肉毒碱消耗，可能机制：①丙戊酸与肉毒碱结合形成丙戊酸毒碱，为水溶性化合物由尿液排泄而丢失；②丙戊酸抑制肾小管对游离肉毒碱及脂酰肉碱的重吸收；③丙戊酸通过抑制丁基甜菜碱羟化酶减少内源性肉毒碱的合成；④丙戊酸毒碱抑制膜上的肉毒碱转运体，减少肉毒碱进入细胞内和线粒体内；⑤丙戊酸的代谢产物与线粒体内辅酶A结合，导致游离肉毒碱消耗，从而减少氧化和三磷酸腺苷的产生。为了研究肉毒碱缺乏与高血氨的关系，Grand等通过丙戊酸钠大鼠模型，证实了高氨血症大鼠的昏迷与肉毒碱浓度的减少有关。
血氨迅速通过血脑屏障进入中枢神经系统，抑制神经细胞对谷氨酸的摄取，引起细胞膜过多的兴奋性氨基酸受体激活，癫痫发作阈下降，使脑病的危险性升高。进入细胞内过多的氨和谷氨酸结合生成大量的谷氨酰胺，囤积在星形胶质细胞内，使细胞内的渗透压增高，细胞发生肿胀及脑水肿形成。
四、临床表现和诊断
VHE可发生于丙戊酸治疗后数天、数月或数年，甚至已长期良好耐受丙戊酸治疗的患者，停药后再次服药时可发生。典型的VHE表现为意识障碍、嗜睡甚至昏迷、癫痫发作频率增加、急性认知功能症状和胃肠道症状。初期仅有高氨血症时可只表现为胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、上腹痛。高氨血症引起的精神状态变化与严重的精神病或精神疾病中部分阴性症状很难识别，故精神行为异常者发生VHE时更易被误认为精神疾病本身的症状加重，如定向力障碍，反应迟钝，幻听，兴奋和攻击性行为，所以当丙戊酸钠治疗的精神病患者出现胃肠道症状时，临床医生立即需要警惕VHE的发生。轻微的认知减慢和口齿不清可能是高氨血症在智力缺陷者的唯一表现。
当临床症状提示VHE时，实验室检查常可见伴正常肝功能的高氨血症，其他重要的血液检查包括：血浆肉毒碱、乙醇、谷氨酸浓度、肾功能、淀粉酶、脂肪酶，在80％的VHE患者中发现血浆和脑脊液中谷氨酰胺升高。正常血氨水平的患者也可发生脑病，仍能在血浆或脑脊液中发现谷氨酰胺的升高，表明可能与VHE有相同的代谢机制。脑电图和脑MRI可协助诊断正常血氨水平的脑病。脑电图表现为以θ和δ波为主持续发放的弥漫性慢波，偶有三相波的报导，提示了严重的脑病，预后不良。脑电图对诊断VHE没有特异性，但对观察恢复和排除癫痫仍有价值。脑MRI表现为双侧小脑白质、苍白球T2高信号，MRS提示相应部位肌酸和胆碱的耗竭、谷氨酰胺的过量和N-乙酰天门冬氨酸的中度增加。丙戊酸诱发可逆性脑沟、脑室增大的假性脑萎缩在精神科的VHE患者中有所报道。目前VHE尚无统一的诊断标准，需排除肝肾功能障碍、Reye综合征、药源性，如5-氟尿嘧啶、水杨酸盐、苯巴比妥、苯妥英钠、托吡酯等引起的高氨血症，同时结合临床表现、升高的血氨以及异常脑电图结果迅速作出诊。
五、治疗时机及方法
丙戊酸诱发的高氨血症可从无症状到发生致命性脑病，故监测血氨水平及选择治疗时机十分重要。目前认为，没有必要对丙戊酸钠治疗者常规进行高氨血症筛查。建议当患者出现胃肠道、行为异常或脑病表现时监测血氨水平，但不应仅凭血氨升高即停用VPA。无症状性高氨血症患者暂不需治疗，大多数学者认为血氨水平超过680ug／dL(400mol／L)或出现继发于高氨血症的临床症状时需要积极的干预。
停用丙戊酸可使大多数VHE患者完全恢复。左旋肉毒碱适用于严重的丙戊酸毒性，尤其有昏迷、高氨血症和高药物浓度的患者，其治疗VHE的安全性和有效性已在回顾性研究和病例报告得以证实。更多学者支持左旋肉毒碱对丙戊酸急性过量的治疗更有效，尚需研究寻找在不同临床情况下(如短期过量和长期正常剂量丙戊酸钠诱发的VHE)的标准推荐剂量。目前建议左旋肉毒碱100mg／kg一次性静推，随后每8h50mg／kg(最大剂量3g)静推维持，直到血氨降低、临床症状改善或出现副反应(恶心、腹泻、体臭)时停用。
乳果糖是治疗肝性脑病的一线治疗方法，除有导泻作用外，还能代谢产生乙酸和乳酸，酸化肠道降低结肠pH值，使氨转变为铵，减少结肠黏膜对氨的吸收。对乳果糖不耐受或反应差时，抗生素的运用能减少肠道细菌氨的产生，如新霉素、利福昔明和灭滴灵。其中利福昔明疗效好，耐药少，副作用较少。
Tsai等报道了1例VHE患者在停药后随即进行了3个小时的透析治疗，1d内她的意识、EEG均恢复正常，血氨及丙戊酸浓度也随后下降至正常。建议透析应作为管理血流动力学不稳定和神经功能情况恶化患者的组成部分。当患者出现昏迷时可适当使用甘露醇和速尿，以减轻脑细胞水肿和降低血氨及丙戊酸血药浓
六、临床意义
丙戊酸广泛应用于精神科和神经科，VHE因非特异性临床表现易被忽视，甚至导致致命性后果，需要临床医生及时诊断及治疗。在使用丙戊酸钠前，应注意患者是否合并相关危险因素，尤其有尿素循环酶障碍和智力缺陷者，他们发生VHE时有更高的死亡率，应避免在该类患者中使用VPA。丙戊酸与其他抗癫痫药物及精神稳定剂联用时，更易导致高氨血症，引起肝功能损害和脑病，应注意调药种类及剂量。精神科患者出现胃肠道症状时，即需警惕VHE的发生，否则易被误认为精神疾病的加重。没有必要对丙戊酸治疗者常规进行高氨血症的筛查，建议当患者出现胃肠道症状、行为异常或脑病表现时监测血氨水平和肝功能。当停药及药物治疗无效时，可选择透析迅速降低血氨及丙戊酸浓度。通过快速识别和诊断可逆转VHE的临床表现，减少死亡率。
七、展望
已证实在肝性脑病中，慢性高氨血症导致阿尔茨海默病患者Ⅱ型星形胶质细胞萎缩。长期丙戊酸治疗诱发的亚临床高氨血症患者可能有相同效应，尚需应用标准的血氨检测方法，神经功能定量评估的前瞻性研究，来发现其对认知功能的影响。此外，亦有正常血氨水平的丙戊酸钠脑病的报道，仍然可在患者血浆或脑脊液中发现谷氨酰胺升高，暗示其可能与VHE有相同的代谢过程，尚待研究证实。丙戊酸与托吡酯联用可使VHE发生风险升高10倍，而与其他抗癫痫药联用时的风险程度仍缺少大样本的统计学评估。左旋肉毒碱已被应用于VHE的治疗，尚需多中心、随机对照试验进一步证明其疗效及安全性。仍需研究来寻找在短期过量和长期正常剂量丙戊酸诱发VHE时左旋肉毒碱的标准治疗剂量。
神经病学医学网∣助力医师成长
联系客服
