【病例分享】小脑菊形团形成性胶质神经元肿瘤一例（神经病理系列一）---浙二神外周刊（第339期）

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提示

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前言

神经病理是临床诊断，尤其是神经肿瘤诊断的最重要一环。根据神经病理的最终诊断结果决定下一步治疗方案。近年来，随着分子病理及基因检测的不断开展和深入，中枢神经系统病理诊断的更新也越来越快。如2021年底出版的第5版CNS WHO分类，增加了22种肿瘤新类型，修订了13种肿瘤的命名，其主要变化是分子诊断的权重更大，强调整合诊断和分层报告的重要性。因此，需要我们不断学习，与时俱进，提高诊断水平，以便更好地治疗病人。我院病理科自2011年起成立中枢神经病理亚专科，现有亚专科组成员8名，其中副主任医师3名，主治医师2名，住院医师3名。已开展神经病理相关的组织学、特殊染色、免疫组织化学及分子病理学（FISH、测序、甲基化检测等）。借助长期临床实践，并于2011年和美国UCLA神经病理团队建立了联合会诊平台，不断交流合作，已取得丰富的经验。本期开始我们报道由我们病理科神经病理团队汇总的系列病例，以期和大家充分交流讨论。欢迎大家批评指正。

病史简介

患者，男，35岁，因“反复头晕伴恶心半月余”入院。

患者半月余前无明显诱因下出现头晕，伴恶心，伴偶有视物旋转，半月来患者头晕症状反复出现，程度较前稍有加重，表现为行走不稳，偶需要扶靠，3天前患者因头晕症状反复出现至当地医院就诊，行头颅MRI增强提示左侧小脑半球肿瘤（图1）。为求进一步治疗来我院，拟以“左小脑肿瘤”收住入院。既往幼年时链霉素使用后出现口角左歪，具体不详。既往自小智力障碍，具体不详。

入院查体：口角左歪，Romberg征阳性。

初步诊断：左小脑肿瘤。

图1. 术前头颅MRI。左侧小脑半球见囊性占位，T1WI序列病灶低信号（图1A）；T2FLAIR序列病灶信号高低混杂伴液液平面，提示病灶内出血（图1B）；增强T1WI序列（图1C、D、E）显示囊壁明显强化，中心部分无强化。周围无明显水肿。第四脑室及小脑蚓部轻度受压移位。

诊治经过

入院后完善相关检查。行开颅左侧小脑半球肿瘤切除术。术中小脑皮层造瘘约0.5cm后可及淡黄色囊液流出，可见肿瘤与脑组织边界欠清，待肿瘤张力降低后延肿瘤外缘仔细分离肿瘤和脑组织边界，完全分离后充分止血。术后患者一般情况良好。

病理诊断

大体：左小脑肿瘤：灰红囊性组织一块，大小4*3*1cm。

镜下：肿瘤与周围脑组织边界清，囊实性，肿瘤外周由屏障样血管围绕，肿瘤主质大部分区域由毛细胞星形细胞瘤样成分、少突细胞样成分构成，少量区域见形成的菊形团结构及围绕血管的假菊形团结构，肿瘤间质可见Rosenthal纤维，嗜酸性颗粒小体，微囊，微钙化，肿瘤细胞呈低密度生长，异型性小，未见明显核分裂，部分区域可见梗死，毛细血管丰富、呈屏障样、肾小球样、分支状、可见扩张。（图2）

病理结果：（左小脑）菊形团形成性胶质神经元肿瘤，CNS WHO 1级。 

免疫组化结果：GFAP+，S-100+，VIM局灶+，Syn+，NeuN-,NF-，EMA-，IDH1 R132H-，ATRX 存在，P53-，Ki-67<2%。（图3）

分子检测：FGFR1（c. 1638C>A，p. Asn546Lys）突变阳性（Sanger测序法）；PIK3CA（c. 3140A>G，p. His1047Arg）突变阳性（Sanger测序法）；不符合1p/19q杂合性共缺失（FISH），BRAF V600E（1799T>A）未发现突变，BRAF基因串联重复阴性（FISH）。

图2. 菊形团形成性胶质神经元肿瘤由两种组织学成分构成。一种成分为均匀的神经细胞：排列呈菊形团样（图2A），围绕血管周围呈假菊形团样，并见微囊（图2B）；另一种为胶质细胞：毛细胞型星形细胞瘤样的星形细胞（图2C）；肿瘤可见Rosenthal纤维、嗜酸性颗粒小体（图2D）。HE染色。

图3. 菊形团形成性胶质神经元肿瘤神经细胞形成的菊形团、神经毡结构Syn阳性（细胞围绕神经毡呈花环样，图3A）；神经细胞围绕血管形成假菊形团Syn染色阳性（图3B）；毛细胞样星形细胞GFAP染色阳性（图3C）；肿瘤细胞Ki67增殖指数较低（图3D）。免疫组织化学染色。

讨论

菊形团形成性胶质神经元肿瘤（Rosette-forming glioneuronal tumour， RGNT），是Scheithauer等于^[1]2002年首次提出的，为一种罕见的、生长缓慢的中枢神经系统肿瘤。根据第5版CNS WHO分类，属于CNS WHO1级。好发年龄为12〜59岁（平均33岁），男:女=4:7。发生于中线结构，常位于第四脑室和/或中脑导水管,并可侵犯临近的脑干、小脑蚓部、四叠体、松果体或丘脑。在2007年WHO CNS分类中称为“第四脑室菊形团形成性胶质神经元肿瘤”，后有不少第四脑室外（例如松果体区、脊髓、视交叉、透明隔和间脑区）的病例报道^[2-4]。因此，2016年WHO CNS分类去除了“第四脑室”而更名为“菊形团形成性胶质神经元肿瘤”。

患者最常见的症状是头痛、视力减退、乳头水肿、共济失调、眩晕、复视和语言障碍。偶尔会出现颈部疼痛。罕见病例无症状，并作为偶然的影像学发现而被发现。

影像学上，RGNT的CT呈低密度；MRI表现为相对局限的实性、囊实性或多囊性肿块，在T1加权成像和扩散加权成像上表现为低强度，在T2加权成像上表现为高强度，以及局灶性、多灶性和边缘钆强化。出血和周围不均匀强化常见^[5]。

RGNT大体质地软，胶冻样，通常界限清楚，有的可见局限性浸润。组织学特征为神经细胞和胶质成分两种结构。神经细胞成分由一致的神经细胞组成，形成神经细胞性菊形团和/或血管周围假菊形团。神经细胞核圆形，染色质细颗粒状，核仁不明显，缺乏胞浆。胶质成分类似于毛细胞性星形细胞瘤，星形肿瘤细胞呈梭形-星形，核椭圆形，染色质中等密度。可呈微囊变，含少突细胞样细胞。可有Rosenthal纤维、嗜酸性颗粒小体、微小钙化灶及含铁血黄素沉积^[6,7]。免疫组化染色，菊形团和血管周围假菊形团的神经毡Syn阳性；少突样细胞 Olig-2阳性, 胶质成分GFAP和S100阳性；Ki-67增殖指数低，一般<3%。特征性分子改变为FGFR1突变（热点突变FGFR1 p.N546或p.K656），常伴PIK3CA突变或PIK3R1突变，和/或NF1突变^[8,9,10]。无IDH1/2突变或1p/19q共缺失。RGNT易误诊，分子检测能帮助确诊。

RGNT的鉴别诊断包括：1. 毛细胞性星形细胞瘤：无神经细胞性菊形团，Syn阴性；2. 胚胎发育不良性神经上皮肿瘤：常位于幕上，偶见后颅窝，缺乏菊形团；3. 少突胶质细胞瘤，浸润性生长，无菊形团形成，好发成年人，分子特征为IDH突变及1p/19q共缺失；4. 室管膜瘤：室管膜瘤富于细胞，为血管周围假菊形团，有时可见真菊形团，菊形团外周细胞GFAP阳性，而Olig-2和Syn阴性。

RGNT的临床治疗主要以手术切除为主，包括全切或部分切除，部分切除主要与肿瘤浸润小脑及脑桥背侧有关。术后生存率较好，但约一半的病例可出现术后致残性缺陷。罕见病例出现肿瘤扩散、复发或进展^[11]。

RGNT是一种罕见的发生于年轻患者的低级别肿瘤。治疗方法为手术切除，预后较好。由于此病罕见，及组织学形态与其它胶质瘤或胶质神经元肿瘤形态有相似或重叠，容易引起误诊，最终诊断依赖于组织和分子病理学。

往期回顾

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参考文献

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[4] Xu J, Yang Y, Liu Y, et al. Rosette-forming glioneuronal tumor in the pineal gland and the third ventricle: a case with radiological and clinical implications. Quant Imaging Med Surg. 2012，2(3): 227-31.

[5] Komori T, Scheithauer BW, Hirose T. A rosette-forming glioneuronal tumor of the fourth ventricle: infratentorial form of dysembryoplastic neuroepithelial tumor? Am J Surg Pathol. 2002, 26(5): 582-91.

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[7] Jacques TS, Eldridge C, Patel A, et al. Mixed glioneuronal tumour of the fourth ventricle with prominent rosette formation. Neuropathol Appl Neurobiol, 2006, 32(2): 217-20.

[8] Ellezam B, Theeler BJ, Luthra R, et al. Recurrent PIK3CA mutations in rosette-forming glioneuronal tumor. Acta Neuropathol, 2012, 123(2): 285-7.

[9] Lucas CG, Gupta R, Doo P, et al. Comprehensive genetic characterization of rosette-forming glioneuronal tumors: independent component analysis by tissue microdissection. Acta Neuropathol Commun. 2020, 8(1): 151.

[10] Sievers P, Appay R, Schrimpf D, et al. Rosette-forming glioneuronal tumors share a distinct DNA methylation profile and mutations in FGFR1, with recurrent co-mutation of PIK3CA and NF1. Acta Neuropathol. 2019, 138(3): 497-504.

[11] Thurston B, Gunny R, Anderson G, et al. Fourth ventricle rosette-forming glioneuronal tumour in children: an unusual presentation in an 8-year-old patient, discussion and review of the literature. Childs Nerv Syst. 2013, 29(5): 839-47.

（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院病理科贺晓娟住院医师和许晶虹副主任医师整理，许晶虹副主任医师审校，张建民主任终审。）