本文原载于《国际脑血管病杂志》2018年第6期
流行病学研究显示，脑微出血（cerebral microbleeds, CMBs）在普通人群中较为常见，其患病率随着年龄的增长而增高。以往通常认为CMBs是一种慢性静止性改变，但近期研究显示，部分CMBs灶内尚含有完整的红细胞，提示并非所有CMBs都是静止性的。研究显示，12%～39%的急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）患者在发病早期可检出CMBs，12.7%的患者在发病后1周可见新发CMBs，且基线存在CMBs会增高新发CMBs风险。2009年，Jeon等提出了新发CMBs的概念，定义为与基线MRI相比在随访MRI上新出现的CMBs。
尽管CMBs的临床意义目前仍存在着较多争议，是否为治疗靶点也不明确，但多数研究认为CMBs反映了脑小血管病的出血倾向和严重程度。研究表明，CMBs可增高AIS患者出血性转化、转归不良和复发风险(包括缺血性卒中和脑出血)。那么，新发CMBs是否具有相同的临床意义呢？对CMBs的临床意义和危险因素进行探讨，尤其是对新发CMBs进行研究，对于指导个体化干预进而改善AIS患者转归可能具有重要意义。
1 CMBs概述
CMBs属于脑小血管病，又称陈旧性(静止性)CMBs、静息性CMBs、腔隙性出血、慢性微量脑内出血或点状脑出血，是一种亚临床终末期微小血管病变。在磁敏感加权成像(susceptibility-weighted imaging, SWI)上呈现为局灶性低信号，其周围无水肿。目前认为，CMBs的发生与含铁血黄素沉积有关，其在CT、T1加权成像、T2加权成像和液体衰减反转恢复序列图像中均不能显示。大脑和小脑实质微出血灶源于各种潜在病因，故诊断脑小血管病有关的CMBs需排除钙化、正常血管横截面、其他原因导致的铁沉积、出血性转移(如黑色素瘤)、轴索损伤(如颅脑外伤后)等病变。
CMBs可引起认知和执行功能损害、步态异常以及情感障碍，并会增高缺血性与出血性卒中风险。最初发现'CMBs'时，人们认为这只是影像学图像的局部扭曲。但随着研究的进一步深入，认识到这些小病灶不仅与小血管局部破裂相关，而且还可能有助于更好地评估缺血和出血风险。3项汇总分析表明，CMBs可增高AIS患者3～6个月时转归不良风险、静脉溶栓后出血风险以及死亡和卒中复发风险(包括缺血和出血性卒中)。2018年美国心脏协会/美国卒中协会指南指出，对于既往MRI显示存在大量(>10个)CMBs的患者，阿替普酶静脉溶栓治疗可能与有症状颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage, sICH)风险增高相关，且临床获益不明确。此外，虽然CMB通常无临床症状，但如果广泛见于皮质、皮质下白质和基底节区，还是有可能引起认知损害。现有的证据表明，CMBs与sICH、缺血性卒中、脑白质病变和腔隙性梗死密切相关，是缺血性卒中的独立危险因素。因此，CMBs可能是指导脑血管病治疗方法或预防手段选择的一种重要标志物。
2 AIS患者新发CMBs的发生率和危险因素
CMBs可见于约6.5%～35.7%的健康个体、近1/4的AIS患者以及2/3的颅内出血患者。大量CMBs会增高sICH的风险。有研究表明，高龄、男性、高血压、溶栓治疗以及使用抗血小板药、他汀类药物、低胆固醇血症、高尿酸血症、ApoE基因型、脑脊液低AB42蛋白水平、睡眠呼吸暂停综合征等均可增高发生CMBs的风险。那么，上述危险因素是否也会增高新发CMBs的风险呢？
Jeon等纳入237例AIS患者，其中30例(12.7%)在1周内可见新发CMBs。多变量分析表明，基线CMBs和严重脑小血管病可独立预测新发CMBs的风险。Kimura等对224例接受阿替普酶(0.6 mg/kg)静脉溶栓的AIS患者进行的观察显示，11例(4.9%)在溶栓后24 h内出现新发CMBs。单变量分析显示，新发CMBs患者的收缩压水平显著高于无新发CMBs患者(P＝0.0274)；多变量分析显示，基线CMBs是新发CMBs的唯一独立危险因素。Jeon等对19例心脏瓣膜术患者进行的研究显示，12例患者在术后1周内出现新发CMBs，但并未探讨其危险因素。Shi等对187例接受机械取栓(联合或不联合静脉溶栓)的AIS患者进行的研究显示，41例(21.9%)在机械取栓术后48 h内出现新发CMBs，基线CMBs可使患者术后出现新发CMBs的风险增高4倍。Kakumoto等的研究纳入88例接受颈动脉支架置入术的患者，其中7例(8.0%)在术后24 h内出现新发CMBs；多变量分析显示，基线CMBs是新发CMBs的独立危险因素。上述研究一致证实基线CMBs是新发CMBs的独立危险因素。然而，也有研究得出了不同的结论。Yan等对121例接受重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓(0.9 mg/kg)的AIS患者进行的研究显示，其中6例(5%)在溶栓后24 h内出现新发CMBs；多变量分析显示，基线梗死体积和收缩压与新发CMBs相关，而基线CMBs与新发CMBs无关。
目前对新发CMBs的定义或诊断存在的主要问题是基线MRI与随访MRI的时间间隔尚不确定，这可能是各项研究得出不同结果的原因之一。此外，以下2种情况不应视为新发CMBs：(1)在基线MRI上不确定的低信号病灶，而在随访MRI时变得明显的病灶；(2)急性梗死区内新出现的CMBs。
选用的MRI参数不同也可能会影响研究结果。有些研究采用1.5 T MRI梯度回波(gradient recalled echo, GRE)序列进行评估，层厚为5 mm，层间距为1～2 mm；另一些研究则采用3.0 T MRI GRE序列进行评估，层厚为2 mm，层间距为0 mm。Haller等的研究显示，CMBs检出率除与病变大小和病变部位的选择(相对切片)有关外，还与层间距、回波时间和场强等MRI参数有关。高场强MRI对于CMBs的诊断和新发CMBs的鉴别有明显的优势。此外，随访时MRI扫描层面与基线MRI存在偏差，基线存在却被漏掉的CMBs可能被误认为新发CMBs，反之亦然。
刘艳等的研究显示，采用基于扩散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)的阿尔伯特卒中项目早期CT评分(Alberta Stroke Program Early CT Score, ASPECTS)评价梗死面积时，DWI-ASPECTS评分越高(即梗死面积越小)，新发CMBs风险越低；该研究还显示心房颤动为新发CMBs的危险因素，但机制尚不明确。此外，研究还显示，年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟和饮酒以及抗血小板、抗凝和他汀类药物治疗、美国国立卫生研究院卒中量表评分、发病至治疗时间、凝血功能、高同型半胱氨酸血症与新发CMBs无关。
目前有少数对新发CMBs进行长期随访以及关于脑出血患者新发CMBs的研究。Klarenbeek等的研究纳入96例首发腔隙性梗死患者，发病后及2年内分别行24 h动态血压监测及MRI检查，其中18%的患者可见新发CMBs，血压升高(包括收缩压和舒张压)与新发CMBs的发生有关。Gregoire等对21例AIS/短暂性脑缺血发作患者进行的为期5.5年的随访显示，基线有和无CMBs的患者新发CMBs的检出率分别为50%和8%，基线CMBs和收缩压较高是新发CMBs的预测因素。Mackey等对84例脑出血患者进行的研究显示，11例(13.1%)在发病30 d内出现新发CMBs，28例(33.3%)在发病1年内出现新发CMBs；基线CMBs数量和年龄与新发CMBs相关，但并未进一步探讨新发CMBs的临床意义。
3 AIS患者新发CMBs的病理生理学机制
新发CMBs的发生机制目前尚不清楚。Shi等认为，CMBs的发生与血脑屏障破坏及小动脉破裂有关，机械取栓术后带来的再灌注和血流动力学改变可加重血脑屏障破坏。一些新发CMBs位于脑岛区，可能与机械取栓术中牵拉损伤及小穿支动脉破裂有关。该假设可解释静脉溶栓联合机械取栓患者新发CMBs的可能性高于单独静脉溶栓患者。Yan等认为，在急性缺血阶段梗死体积较大可能会导致血脑屏障的通透性增加，从而引起血液成分渗出，加之小动脉易受高血压影响，导致平滑肌细胞损伤和微出血，这2种机制为新发CMBs提供了可能的解释。Shoamanesh等认为，任何剂量的阿替普酶治疗均可诱发CMBs。对于心脏瓣膜手术后的新发CMBs，Jeon等认为手术将血液暴露于体外循环会导致血小板、血小板聚集蛋白和血浆凝血因子的消耗，加之手术时应用大剂量肝素防止血栓形成，这些因素都可能导致术中和术后CMBs的迅速发生。此外，一项横断面研究显示，AIS患者(发病24 h内)合并CMBs时血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)水平显著高于无CMBs者，提示VEGF作为一种有效的血管漏出诱导剂可能触发或促进了CMBs的发生。
4 AIS患者新发CMBs的临床意义及思考
新发CMBs最常分布于脑叶，其次为深部或幕下。多数新发CMBs分布于梗死侧大脑半球以及支架置入术的颈动脉同侧，提示脑组织处于缺血状态易促进新发CMBs的形成。
与常规MRI序列和CT相比，SWI在检测早期缺血性卒中后CMBs方面有明显优势，这对于溶栓、介入和抗凝治疗可能具有一定指导作用。研究显示，SWI能检出发病2.5 h内的急性出血，而且可检出急性缺血灶内及灶外CMBs。然而，Jeon等未将急性梗死区内新出现的CMBs认定为新发CMBs，其是否属于新发CMBs仍有必要进一步研究。
多项研究显示CMBs与AIS的出血性转化、转归不良以及复发和死亡风险有关。那么，新发CMBs是否具有相同的临床意义呢？Kimura等的研究显示，新发CMBs患者有症状梗死外出血风险更高(27.3%对0.5%；P＝0.0003)，而与出血性转化无关(27.3%对29.1%；P＝0.9999)。考虑其机制可能为梗死外出血与小血管损伤有关，而梗死区出血性转化可能是闭塞动脉再灌注的结果。然而，Yan等的研究显示新发CMBs与任何类型的脑出血无关。Shoamanesh等进行的汇总分析显示，新发CMBs可增高远隔部位脑出血的发生率(优势比16.15，95%可信区间3.72～70.18；P<0.0001)。Shi等的研究显示，新发CMBs的数量和部位与任何脑出血、院内病死率、临床转归以及手术并发症(包括血管破裂、血管痉挛、腹股沟血肿)均无关。不过，这几项研究的样本量均较小，治疗方式亦不相同，可能会影响研究结果。目前尚缺乏长期随访的研究结果，尚不能明确CMBs尤其是新发CMBs与神经功能转归(3～6个月)以及卒中复发风险的关系。
5 结语
目前有关新发CMBs的研究较少且样本量均较小，对新发CMBs的诊断都是基于基线MRI与随访MRI的对比，但不同研究的随访时间间隔存在差异。现有的研究表明，新发CMBs的发生率随着随访MRI时间的延长而升高。将来尚需进行大样本多中心前瞻性研究来明确新发CMBs的危险因素、病理机制和临床意义，尤其需要关注其与AIS或出血性卒中的关系，从而为临床治疗决策(例如新发CMBs的AIS患者如何选择抗血小板或抗凝治疗方案)提供帮助。
转自：神经科空间
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