早期乳腺癌内分泌治疗年度回顾

阳春三月、阳光明媚，3月26日，第十二届阿斯利康乳腺癌内分泌治疗高峰论坛在美丽的魔都隆重召开。复旦大学附属肿瘤医院沈镇宙教授、复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授和军事医学科学院附属医院江泽飞教授共同担任大会主席。

从左到右：沈镇宙教授、邵志敏教授、徐兵河教授、江泽飞教授

这场大咖云集的学术盛宴，见证了我国乳腺癌内分泌治疗领域12年来的发展，来自全国的乳腺肿瘤医师汇聚一堂学习与交流，共同探讨最佳的内分泌治疗策略，以期帮助更多的乳腺癌患者。 

本文撷取本次论坛上复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授的报告精彩内容，与广大读者分享。

第十二届阿斯利康乳腺癌内分泌治疗

高峰论坛系列报道（五）

胡夕春教授

内分泌治疗的发展建立在临床研究的不断积累上，因此对临床研究结果的解读将有助于医生制定临床决策。

绝经前早期乳腺癌相关研究：联合OFS显著提高临床获益，保护患者卵巢功能

SOFT研究

该研究旨在评估绝经前激素受体（HR）阳性早期乳腺癌患者辅助治疗中，他莫昔芬（TAM）联合卵巢功能抑制（OFS）和芳香化酶抑制剂（AI）依西美坦联合OFS的疗效。研究共纳入3047例HR+早期乳腺癌患者，53%患者既往接受化疗达并在化疗结束后仍为绝经前（末次化疗后8个月内保持绝经前状态）；47%为未经化疗的绝经前患者，入组时在术后12周以内。患者随机分为3组：TAM单药治疗组；TAM+OFS组；依西美坦（E）+OFS组。研究的主要终点为无病生存期（DFS），中位随访时间为5.6年。结果显示，与TAM单药治疗组相比，TAM+OFS组5年DFS无显著差异，乳腺癌复发风险相对降低（HR=0.81，P=0.09），而E+OFS组乳腺癌复发风险显著降低（HR=0.64, 95%CI:0.49-0.83），且5年生存率＞90%。亚组分析结果显示，AI+OFS在既往化疗患者以及小于35岁患者中明显获益（图1）。

基于此，2016年美国国家癌症综合网络（NCCN）指南推荐，OFS联合TAM或AI均作为绝经前辅助内分泌治疗的标准治疗（1类推荐）。

图1

PROMISE-GIM6 研究

2015年发表于《美国医学会杂志》（JAMA）的PROMISE-GIM6研究显示，在化疗期间使用促黄体激素释放激素类似物（LHRHa）暂时性抑制卵巢功能，在化疗结束1年时卵巢早衰（早绝经）率优于单用化疗组（图2），可使早期绝经前乳腺癌患者早发性卵巢功能衰竭的发生率降低17%（8.9%对25.9%，P＜0.001）。中位随访7.3年后，化疗联合LHRHa组对比单用化疗组的月经恢复率有更高的长期可能性。

图2

POMES研究

POEMS是一项对早期乳腺癌化疗联合LHRHa给药是否会降低卵巢早衰进行评估的III期随机临床研究。主要研究终点为接受化疗或化疗+戈舍瑞林的绝经前HR阴性乳腺癌患者化疗结束2年时卵巢早衰率，次要研究终点为1年、2年的卵巢功能紊乱率和怀孕率。研究结果显示，对于HR阴性的乳腺癌患者，化疗结束2年时的卵巢早衰率在化疗+戈舍瑞林为8%，显著低于单纯化疗组的22%（P=0.02），体现出对卵巢明显的保护作用（图3）。此外，实现怀孕的比例也在化疗+戈舍瑞林组更高，且观察到更长的DFS和总生存（OS）获益。

图3

绝经后早期乳腺癌相关研究：明确AI间疗效对比，探索DCIS辅助内分泌治疗

FACE研究

FACE研究是一项IIIb期、前瞻性、随机对照的多中心试验，研究主要针对绝经后HR+且淋巴结阳性的乳腺癌患者，头对头比较两种AI来曲唑和阿那曲唑初始辅助治疗的疗效和安全性，并对具有不同临床特征的亚组人群及疗效相关因素进行全方位的探索。

FACE研究的主要研究终点是5年DFS，次要终点是5年OS和安全性。结果显示，来曲唑组的5年DFS为84.9%，阿那曲唑组为82.9%，绝对差值是2%，但统计学上没有差别。同样，来曲唑和阿那曲唑两组的OS也未达到统计学意义，两个治疗组的5年OS接近90%，分别是89.9%和89.2%（图4）。

图4

总之，FACE研究未能证实来曲唑对比阿那曲唑在绝经后HR和淋巴结阳性的早期乳腺癌辅助治疗中的优效性,推翻了来曲唑较阿那曲唑延长OS的假设。

NSABP B-35研究和IBIS-II研究

IBIS-Ⅱ研究和NSABP B-35研究均是在接受过切除术的绝经后原位导管癌（DCIS）患者中，比较阿那曲唑和TAM在乳腺癌复发方面的预防作用。NSABP B-35研究结果显示阿那曲唑组和TAM患者10年生存率分别为93.5%和89.2%，阿那曲唑组的乳腺癌复发风险比TAM组低27%。IBIS-Ⅱ研究虽然数值上看到阿那曲唑组有更低的复发率，但优效未达到，这可能主要由于实际发生的总事件率远远低于预期，阿那曲唑组较小的获益可能需要更长的随访或更大的样本量观察到统计学上的差异。因此，2016年NCCN指南中推荐AI用于DCIS治疗，尤其是＜60岁患者。

总之，绝经后激素受体阳性早期乳腺癌选择AI的需综合考虑疗效和病人的耐受性。并不是雌激素水平抑制最强的疗效就越好,相反会增加相关的不良反应，阿那曲唑显著降低早期乳腺癌两大复发高峰，且心脑血管安全性好；在实际治疗选择时，需要考虑患者的耐受性和性价比。