大量临床研究的开展，使乳腺癌的诊断治疗日趋完善，精准医学、个体化治疗等逐渐从研究走向“前台”，中晚期乳腺癌患者的生存率大大提高。10月21日，在第十四届全国乳腺癌会议暨第十一届上海国际乳腺癌论坛上，中国医学科学院肿瘤医院马飞教授 管秀雯做了精彩汇报，会后本刊特邀马飞教授就液态活检技术及乳腺癌精准诊疗相关问题进行了深入解析。
马飞教授
中国医学科学院肿瘤医院
随着精准医学时代的开启，以循环肿瘤细胞(circulating tumor cells ,CTCs)和循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）为代表的液态活检技术因其非侵入性、易获取、可以实现实时动态监测、具有高度可重复性等优势受到越来越多的关注。中国医学科学院肿瘤医院内科徐兵河主任带领团队开展临床试验的同时注重转化医学研究，探索肿瘤精准诊疗之路。
管秀雯
中国医学科学院肿瘤医院
吡咯替尼I期临床及相关生物标志物ctDNA的研究
HER2阳性乳腺癌占全部乳腺癌的20-30%，与HER2阴性乳腺癌相比预后较差。吡咯替尼是一种新型口服不可逆HER1/HER2受体酪氨酸激酶抑制剂。徐兵河教授带领团队进行了吡咯替尼单药治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的I期临床研究，同时在临床研究中加入相关生物标记物的探索，即对外周血ctDNA及肿瘤组织基因组DNA进行二代测序（NGS），针对368个肿瘤相关基因进行检测，并与疗效进行相关性分析。
该研究共入组38例患者，81.6%存在内脏转移。其中50.0%的患者既往接受过三线及以上针对晚期乳腺癌的化疗方案，且65.8%接受过含曲妥珠单抗方案的治疗。吡咯替尼的剂量限制性毒性（DLT）为3级腹泻，在480mg剂量组中2例患者出现DLT，因此MTD为400mg/d。在80至400mg剂量组患者（N=36）中最常见的不良事件（AE）包括腹泻（41.7%）、恶心（11.1%）、口腔溃疡（11.1%）、乏力（11.1%）与白细胞减少（11.1%）。研究中未出现≥4级吡咯替尼相关性AE，3级AE仅包括腹泻（8.3%）。药代动力学分析显示吡咯替尼的中位tmax为3.00-5.00 h，平均t1/2为11.4-15.9 h，重复每日给药后第8天达稳态，且无明显体内蓄积。吡咯替尼体内暴露水平呈剂量依赖性。患者总体客观缓解率（ORR）为50.0%，临床获益(CBR=CR+PR+SD≥24周)为61.1%，中位无进展生存（mPFS）为35.4周（95% CI: 23.3-40.0周）。400mg剂量组患者（N=8）的ORR为87.5%，CBR为100.0%，mPFS为59.7周（95% CI: 35.4-71.9周）。24例曲妥珠单抗经治患者的ORR为29.2%，12例未使用过曲妥珠单抗患者的ORR为91.7%。
在ctDNA突变分析中，PIK3CA和TP53突变状态与疗效和预后显著相关。PIK3CA或TP53突变型患者的ORR为0%，而PIK3CA及TP53均为野生型患者的ORR为60.0%（P=0.013），且二者mPFS存在显著差异（14.9 vs. 46.1周，P=0.015）。但在肿瘤组织的突变检测中，PIK3CA和/或TP53突变状态与疗效或预后均无相关性。
综上，吡咯替尼连续每日给药治疗HER2阳性晚期乳腺癌具有较高疗效，且耐受性良好，腹泻发生率低于来那替尼（另一不可逆HER1/HER2抑制剂）。此外，同肿瘤组织的突变检测相比，ctDNA突变检测具有更好的预测和预后价值。
CTCs异质性与激素受体状态的探索性研究
既往大量研究表明循环肿瘤细胞计数是转移性乳腺癌预后因子，但循环肿瘤细胞的异质性，如上皮间质转化可能会影响其临床应用价值。乳腺癌治疗方案的制定依赖于分子分型的指导，由于在侵袭和转移的过程中，肿瘤分子分型可能发生了一定程度的改变，而有时往往无法直接获得转移灶的病理组织，应用液态活检技术进行CTCs的雌/孕激素受体（ER/PR）检测可以实现对ER/PR状态的实时动态监测。徐兵河教授带领的团队从探索基于上皮间质转化学说的CTCs分型与乳腺癌ER/PR状态的关系方面入手，寻求从上皮间质转化和CTCs的ER/PR状态两方面兼顾CTCs异质性的简便易行的检测方法。
该研究纳入28名转移性乳腺癌患者，应用CanpatrolTM二代CTC检测技术进行外周血CTCs检测，采用多重RNA原位杂交的方法对富集的CTCs进行特异性基因核酸定位，将CTCs分为上皮型、间质型、混合型三种亚型。同时，通过与内参基因的荧光信号强度对比将每个CTC的ER/PR状态分为高表达、中表达、低表达、无表达四种状态。
研究发现，外周血CTCs亚型由上皮型至间质型的分布差异与原发灶ER/PR状态有关(Z=-3.569, P<0.001)，ctcs的er r状态由高表达至低表达的变化趋势也随着原发灶er/pr状态不同而变化(z="-3.524,">P<0.001)。同时，不同ctcs亚型的er>P=0.041)。通过实时监测不同亚型CTCs的ER/PR状态，或许可以为临床提供简便易行的CTCs检测方法，进而用于指导晚期乳腺癌患者内分泌治疗方案的选择。
与二代测序技术结合后，液体活检正在逐步成为分子诊断中不可或缺的一部分，并快速进入临床，在肿瘤早期诊断、疗效及时评价、病情监测、耐药析因、预后判断、肿瘤个体化治疗用药指导等方面均有大量探索与应用。在今后的临床工作和科研探索中需要注重液态活检技术的发展与临床试验并进，加速基础到临床的转化，才能真正实现乳腺癌的精准诊疗。
肿瘤医院内科乳腺组简介
中国医学科学院肿瘤医院内科创立于1959年，是我国第一个肿瘤内科专业科室，标志着我国实体肿瘤专业化内科治疗的开始，其医疗、教学、科研的整体实力始终代表着我国肿瘤内科的最高水平和发展方向。内科乳腺组现有高级职称8人，包括学科带头人徐兵河教授、正主任医师5人、副主任医师3人。目前是中国抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员单位、北京乳腺病防治学会理事长单位。年收治早期乳腺癌约1800人、局部晚期与晚期乳腺癌约600人，目前正在开展各类新药临床研究50余项，包括国际多中心临床研究20余项。近年承担国家级、省部级科研课题20余项，科研经费超过3000万元，发表SCI文章50余篇，获得省部级以上科研奖励8项，申报专利3项。
另外乳腺组还主编乳腺癌相关学术专著6部，组织编写全国诊治指南5部，其中徐兵河教授作为中国唯一代表，参与制定《局部晚期和转移性乳腺癌治疗国际专家共识》；作为亚洲四名专家组成员之一，参与制定《早期乳腺癌治疗St.Gallen国际专家共识》。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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