人们逐渐发现，并不只有基因突变才能导致癌症发生。DNA碱基序列的缺失、增加、重排，都可能导致癌症。另外，后续研究发现，肿瘤干细胞、表观遗传、microRNA等都与癌症脱离不了干系。癌症研究，似乎面临着越研究越复杂的局面。
题图：从人骨髓中分离出的恶性肿瘤细胞，来自《环球科学》。
2000年，道格拉斯·哈纳汉（Douglas Hanahan）与罗伯特·A·温伯格（Robert A. Weinberg）共同发表了一篇影响深远的论文。在这篇《癌症的标志》（The Hallmarks of Cancer）中，两位科学家详细阐述了肿瘤恶性化的机制：突变在一个细胞中不断累积，直至它落进“癌症”的兔子洞。
纳汉和温伯格挖掘出了癌细胞在形成肿瘤的道路上必须获得的6个“标志”：癌细胞必须具备不断刺激自身生长的能力，并能忽略那些抑制生长的信号；癌细胞必须学会绕过机体自身的“排障机制”，并击败“端粒”（telomers）这一存在于染色体末端、限制细胞分裂次数的计数器；它还要生成自己的血管，并最终扩张进入周边组织，发生转移。
直到今天，《癌症的标志》仍是《细胞》杂志上引用率最高论文，它甚至是肿瘤生物学史上最有影响力的单篇论文。两位科学家提出的“单克隆理论”（所谓单克隆，是指一个有分裂能力的细胞及其分裂产生的后代的集合）仍是现今关于肿瘤的主流理论，地位犹如大爆炸理论之于宇宙学。在宇宙学中，宇宙始于最初的质能原点——奇点，奇点膨胀形成了整个宇宙；而癌症则起源于单一的“叛逆”细胞，正是这一个细胞，最终生长成了整个肿瘤。温伯格令单克隆理论声名大噪，而两位科学家的真正目的，则是从这一原始理论轮廓出发，让人们对癌症产生全新的理解：
“现今的医学从业者尚未意识到，若我们从整体上阐明了癌症发生的机制，癌症的预后及治疗可能发展成为一门单独的科学……我们可以预见，靶向每一种癌症标志的抗肿瘤药物将会出现……我们能够想象，在未来某一天，现今这一由细胞生物学、遗传学、组织病理学、生物化学、免疫学和药理学交织而成的‘癌症生物学’，将成为一门具有概念架构与逻辑关联，并且可与物理学或化学并驾齐驱的科学。”
一门像物理学一样的癌症科学！这一设想何其大胆，却并非不可能实现。然而，在温伯格发出这一豪言壮语的十几年后，科学家虽冲破了癌症的层层迷雾，但是，癌症似乎总会抛出新的谜题。
突变之外
在《肿瘤的标志》发表后的十余年中，人们逐渐发现，并不只有基因突变才能改变遗传信息，导致肿瘤的发生。DNA碱基序列的缺失、增加、重排，都可能成为肿瘤的始作俑者。遗传信息还能通过更加微妙的方式发生变化。
基因上结合的一些分子标签，可以改变基因组的形态，使得一些基因可能因此暴露，而另一些则可能被掩藏起来，基因的表达亦得到相应的促进或抑制。
这些变化能够影响细胞的功能，却并未改变DNA的序列。我们将这样的变化称作“表观遗传”，英文中叫做epigenetics。“epi”来自希腊语，指“越过”、“超出”，或者“在……之上”。细胞有一个基因组，同时也有一个存在于DNA“硬件”之上的“软件”，这个“软件”就是表观组。与基因组一样，表观组也很稳定，可以遗传至子代细胞。
以上研究无非是要说明，癌症的发生，并不仅仅是“基因坏掉了”那么简单。当细胞受到侵扰，比如遇到致癌物、饮食的改变，甚至遭遇精神压力时，它的DNA序列或许不会发生直接的改变，但基因上表观遗传标签的分布却会受到影响。
这不禁引发了新的担忧。表观遗传在肿瘤发生中扮演的角色，使得某些不会破坏DNA结构的物质，也可能具有致癌作用。但与基因损伤不同，表观遗传的改变是可逆的。现在，我们仍不知道表观遗传在肿瘤发生中到底扮演了多么重要的角色。与细胞中发生的所有事件一样，甲基化或组蛋白修饰等表观遗传变化，同样受到某些基因的调控，而已有研究表明，在许多不同的肿瘤细胞中，这些基因都发生过突变。这样看来，也许基因突变仍是一切的根源。
肿瘤干细胞之谜
更加令科学界莫衷一是的，是一个名为“肿瘤干细胞”的争议性理论。干细胞存在于发育阶段的胚胎中，可以无限增殖，并始终保持未分化的状态。当机体需要制造某种组织时，干细胞的基因会以某种特定的方式激活，从而分化成为具有专门功能与身份的成体细胞。当胚胎完成发育之后，个体中仍然存在具有相似功能的成体干细胞，随时准备分化，以替代那些受损或死亡的细胞。既然强大的干细胞可以制造正常组织，它们为什么不能制造肿瘤呢?
这彻底颠覆了人们对肿瘤的传统理解。传统观念认为，所有以特定模式发生突变的癌细胞，都有形成肿瘤的能力。而根据“肿瘤干细胞理论”，只有一部分具有干细胞特性的癌细胞，才能促进肿瘤的生长和扩张，唯有它们才能无限增殖、转移，并产生新的恶性病灶。若真如此，癌症学家的负担可是轻松了不少，而化疗的失败也就有因可循了——一切都是因为肿瘤干细胞逃过了化疗药物的制裁。一旦将这祸根拔除，恶性化的病灶便会随之崩塌。
越发浑浊的水潭
我们对正常细胞的生物学理解也在发生改变。
基因通过A、T、G、C四种碱基的排列组合，创造、调控生命的进程，不同的基因有着相异的形态，而螺旋结构的DNA中，这些碱基的排布模式，能够被复制到一种叫做信使RNA （messenger RNA，mRNA）的分子中。mRNA随即到达核糖体，将自身承载的信息转化成为蛋白质，其中亦包括了协助这架遗传机器运转的酶类。克里克将这一理论简化成为至高无上的“中心法则”，即遗传信息从DNA到RNA，再到蛋白质的流转。
然而麻烦很快就来了。并非所有DNA都能编码蛋白，有些基因序列只能产生信使RNA或转运RNA（tRNA），而另外一些则是发挥了调控的作用，通过抑制或促进某些基因的表达，控制这些基因的蛋白产物。
上世纪90年代初，科学家开始注意到一种新的RNA。当这种RNA与mRNA相遇，便会抑止mRNA的“信息运输”功能。由于身量极小，人们将这些RNA取名为微小RNA（microRNA）。
microRNA分为许多不同的种类，它们通过改变自身的数量，调控不同蛋白的合成。和细胞中几乎所有其他组分一样，microRNA也不可避免地参与到了肿瘤的发生与发展之中。假使某种microRNA能够抑制一个促进细胞生长的原癌基因，那么缺少这种RNA 的细胞便会长得更快。反过来说，如果另一种microRNA 在细胞中过多，便可能抑制住一个抑癌因子。事实上，同一个microRNA能够调节许多不同的基因，引发一连串的交错效应。
癌症的标志
这世上99%的基因都存在于我们身上的细菌，而非我们自身的细胞之中。背景似乎与前景对调了位置，这就又令我想起了发生在宇宙中的故事：原本宇宙中看似最为广袤的虚空，实际却充满了暗物质与暗能量。然而，尽管宇宙学有如此之多的新奇发现，大爆炸理论仍然保持着自己不可撼动的地位。大爆炸理论已不像从前那般简单与明晰，但它却是整个宇宙学图景上浓墨重彩的几笔.；它是一副框架，而其中所有的东西——包括偏离与差错——都不是没有意义的呢喃。
上面的道理，同样适用于哈纳汉与温伯格那6个“癌症的标志”。两位科学家又共同撰写了《癌症的标志：下一代》（Hallmarks of Cancer : The Next Generation），回溯了自上篇文章发表后的十余年间，癌症生物学界所取得的进展。他们的结论是，“标志”原则的地位比以往任何时候都要坚固。当然，关于肿瘤的形成机制，尚存有许多还未厘清的复杂理论，肿瘤干细胞和表观遗传或许能在其中发挥更大的作用。也许最终，我们发现的“标志”会超过6个，但愿这数目有限，亦不会大到不可思议。
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