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来源：中国实用外科杂志2015年7月第35卷第7期
作者：中国医科大学附属第一医院乳腺外科 郑新宇
美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）由来自全美25个癌症中心的不同领域的专家团（panel）组成，每年发布各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。关于Ⅳ期、转移复发乳腺癌，NCCN 并没有独立的临床指南。NCCN 于2015-03-11发布了2015年2版乳腺癌指南，本文现对新版指南的Ⅳ期、转移复发乳腺癌部分进行说明与解读。
Ⅳ期、转移复发乳腺癌是晚期乳腺癌，属于不可治愈的疾病。治疗的目的在于延长生存期、控制肿瘤负荷、减少肿瘤相关的症状与并发症以及提高生活质量。显而易见，因为存在远隔转移，Ⅳ期乳腺癌主要应以全身综合治疗为主，局部治疗为辅的主体治疗策略。
1 Ⅳ期、 转移复发乳腺癌局部外科治疗
1.1 初始Ⅳ期乳腺癌原发病灶的外科治疗
对于转移性乳腺癌， 新版指南推荐的主要治疗措施是保留原发肿瘤的全身性治疗； 对于那些需要缓解症状或即将出现并发症，如皮肤溃疡、 出血和疼痛的病人， 在初步治疗后可考虑手术治疗。手术应在保证肿瘤局部完全获得清除， 而其他转移灶不会立即威胁生命的情况下进行。另外， 放射治疗可作为手术替代疗法。通常这样的手术需要乳腺外科医生和整形外科医生合作以提供最佳的肿瘤控制和伤口闭合。新版指南指出， 尽管多数的回顾性研究表明原发灶切除可以获得潜在的生存获益， 但选择性偏倚几乎存在于所有这些研究之中。而在2013年圣安东尼奥乳腺癌论坛上，两项前瞻性随机研究给出的结果相似， 表明初始Ⅳ期乳腺癌手术切除原发肿瘤并不延长总生存期 （OS）。同时， 专家组鼓励新的大样本的前瞻性随机对照研究， 以获得准确的循证医学证据。
1.2 单纯局部复发的处理
单纯局部复发病人分为3种情况： 既往行单纯乳房切除术、 乳房切除术加放射治疗和保乳手术治疗。既往行乳房切除术的病人应进行局部复发病灶手术切除 （如果可以在非高创伤的状况下完成手术） 和区域胸壁及锁骨上区的放射治疗 （如果胸壁以前未经过放射治疗或者放射治疗区域外复发， 均可安全地实施）。此状态下手术切除的实施需要以获得干净切缘为目标。既往没有经过放疗的无法切除的胸壁复发者应该行放射治疗。既往行保乳手术的局部复发的病人应该实施乳房切除术加Ⅰ、Ⅱ水平的腋窝淋巴结清扫术 （如果以前没有实施腋窝清扫）。对于既往曾接受保乳手术和前哨淋巴结活检， 有限的数据支持80%可进行再次前哨淋巴结活检［1］ 。然而， 专家组的共识是： 既往保乳治疗和前哨淋巴结活检的局部复发的大多数病人首选的手术方法是乳房切除术和Ⅰ、Ⅱ水平的腋窝淋巴结清扫术， 但可以考虑行再次前哨淋巴结活检术代替腋窝清扫术。局部治疗后， 局部复发病人应考虑限时的全身化疗或内分泌治疗。专家组强调对于仅限于局部复发病人的个体化治疗策略的重要性。
1.3 远隔转移病灶的局部处理
新版指南建议如果出现下列临床状况如脑转移、 软脑膜及脉络膜转移、 胸腔积液、心包积液、 胆道梗阻、 输尿管梗阻、 即将发生的病理性骨折、 脊髓压迫及局部骨或软组织转移， 如给病人造成巨大痛苦， 则外科手术、 放射治疗或区域性化疗 （如鞘内注射甲氨蝶呤） 可考虑作为局部控制的手段。
新版指南甚至支持包括考虑对于复发、 转移病灶附加的局部高温照射治疗 （3类）。已有前瞻性随机试验比较了放射治疗和高温治疗在局部晚期或复发性乳腺癌的治疗效果， 主要是针对乳腺癌胸壁复发病灶［2］ 。结果显示， 更长持续时间进行放疗加高温辐射与单纯放疗相比， 肿瘤局部反应性显著增加； 然而OS已被证明差异无统计学意义。新版指南建议使用高温疗法应该在有条件的治疗中心， 能够提供适当的培训， 经验， 和设备的情况下进行。对于辅助高温治疗专家组成员争议很大， 故做3类推荐。须指出， 此类局部处理是在综合治疗前还是后， 指南没有明确说明， 应该采用个体化的原则。
2 Ⅳ期、转移复发乳腺癌的综合治疗
新版指南指出Ⅳ期、转移复发乳腺癌的综合治疗可以延长生存期，提高生存质量，但不可治愈。因此，应以最小毒性的治疗为首选。按此原则，低毒性的内分泌治疗的使用优选于细胞毒性治疗［3］。
新版指南建议Ⅳ期、转移复发乳腺癌在考虑综合治疗时，首先根据是否存在骨转移对其进行分类，然后对这两个亚群进一步按照肿瘤激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）状态再进行分类。
2.1 骨转移的综合治疗
破骨细胞活性的治疗价值在于防止骨转移病人骨折的发生；需要针对骨疼痛、脊髓压迫进行放射治疗；同时处理高钙血症等骨骼相关事件（skeletal related events，SREs）［4］。双膦酸盐类药物唑来膦酸或帕米膦酸二钠已用于这一目的，对于预防SREs，二者均有广泛的临床试验支持［5-6］。双膦酸盐类药物使用是基于化疗或内分泌治疗基础上的；对于溶解性骨转移唑来膦酸可能优于帕米膦酸二钠［7］。目前的临床试验结果支持长达2年的使用双磷酸盐。
Stopeck 等［4］针对转移性乳腺癌的随机对照试验显示地诺塞麦（denosumab）对于预防SREs发生具有双膦酸盐等效和时间优势，相对于唑来膦酸，地诺塞麦是破骨细胞功能调节因子。然而，没有研究证实双膦酸盐或地诺塞麦对转移性乳腺癌病人的OS有影响。双膦酸盐类药物、地诺塞麦与颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）的发生有关。因此，推荐静脉注射双膦酸盐或狄诺塞麦治疗之前进行口腔科检查，而且牙科手术治疗期间应尽可能避免使用。其他ONJ发生的风险因素包括化疗或激素的使用、不良的口腔卫生习惯以及牙周病和牙脓肿［8］。
2.2 内分泌治疗
新版指南建议雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）阳性病人是初始内分泌治疗的适宜人群；二线内分泌治疗后，没有高水平的证据来帮助选择内分泌治疗的最佳顺序。绝经后妇女内分泌治疗包括非甾体芳香酶抑制剂（阿那曲唑和来曲唑）；甾体芳香酶抑制剂（依西美坦）；血清雌激素受体调节剂（他莫昔芬或托瑞米芬）、ER下调剂（氟维司群）、孕激素（醋酸甲地孕酮）、雄激素（氟甲睾酮）和高剂量雌激素（炔雌醇）。
绝经前妇女内分泌治疗包括选择性雌激素受体调节剂（他莫昔芬或托瑞米芬）；黄体生成素释放激素（LH）受体激动剂（戈舍瑞林和醋酸亮丙瑞林）；手术或放射治疗卵巢切除术；孕激素（孕酮）；雄激素（甲睾酮）；高剂量雌激素（炔雌醇）。对于大多数绝经前病人，他莫昔芬，卵巢抑制或消融治疗的组合使用是合适的。
对于ER 和PR 测定阴性的病人，内分泌治疗可能有效，特别是原发肿瘤阴性而软组织和（或）骨转移为主的病人［9-10］；鉴于内分泌治疗相对较低的毒性以及原发灶与转移灶的不一致性，进一步测定原发灶与转移灶ER、PR 状态十分必要。
新版指南建议对于激素受体阴性而仅限于局部骨或软组织转移，或无症状内脏转移的病人，无论其HER2受体状态；可考虑行内分泌治疗。对于绝经后妇女，抗雌激素治疗无效或超过1年以上的抗雌激素治疗，选项包括芳香酶抑制剂，或选择性雌激素受体调节剂，或ER调节剂。一些研究显示，芳香化酶抑制剂可能比他莫昔芬有更好的获益，但差异不大［11-13］。
对于既往抗雌激素治疗或一年内有抗雌激素治疗的绝经后病人，证据支持选择性使用芳香化酶抑制剂作为首选一线治疗复发性疾病［14］。
绝经前妇女既往抗雌激素治疗或1年内进行过抗雌激素治疗复发的病人，首选二线治疗为卵巢切除或卵巢功能抑制后，按绝经后病人实施内分泌治疗。而绝经前病人无抗雌激素史，初始治疗可以单用选择性雌激素受体调节剂或卵巢抑制、消融，然后按绝经后病人实施内分泌治疗［15］。对于绝经后激素受体阳性的转移性乳腺癌，如果HER2阳性，有限的证据显示芳香化酶抑制剂加用曲妥珠单抗或拉帕替尼存在PFS优势［16-17］。
激素受体阳性病人内分泌治疗耐药时有发生。一种耐药机制是激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号转导通路。几项随机对照的临床试验正在研究mTOR信号通路的抑制剂组合芳香酶抑制剂的使用。一项Ⅱ期RCT 评估了他莫昔芬单药与他莫昔芬联合依维莫司疗效，中位随访13个月后，意向治疗分析显示，依维莫司联合他莫昔芬与他莫昔芬单药相比，可以看到改善的中位进展时间（8.5个月vs. 4.5个月）；结果尚未正式发表。另一项绝经后晚期Ⅲ期临床试验中，激素受体阳性的乳腺癌既往没有经过内分泌治疗，受试者随机分为来曲唑加或不加mTOR抑制剂temsirolimus，结果显示无进展生存期（PFS）差异无统计学意义。这项试验的结果与BOLERO-2临床试验完全不同。但这两项随机Ⅲ期研究结果差异的原因尚不确定［18］，可能与病人的选择和既往内分泌治疗程度有关。
Ⅲ期临床试验（BOLERO-2）针对绝经后激素受体阳性的晚期进展或复发乳腺癌，依西美坦加或不加mTOR抑制剂依维莫司。18 个月的随访后最终结果表明，依维莫司联合依西美坦与依西美坦单药相比，中位PFS显著延长，分别是11.0个月和4.1个月［19］。新版指南指出BOLERO-2的证据是足够令人信服的，可以考虑符合BOLERO-2 入组标准的依西美坦病人中加入依维莫司。
许多绝经前和绝经后激素敏感的乳腺癌病人在疾病进展时受益于序贯的的内分泌治疗。因此，既往对于内分泌治疗肿瘤缩小或长期稳定的乳腺癌病人，在疾病的进展时继续进行内分泌治疗。
关于激素受体阳性的绝经后病人的联合内分泌治疗，两项临床试验得出不同的研究结果。一项研究中（FACT），联合内分泌治疗并不优于单药阿那曲唑（疾病进展时间HR=0.99；95% CI：0.81～1.20；P=0.91）［20］。另一项研究（S0226）的结果显示联合阿那曲唑和氟维斯群均优于单药治疗［21］。亚组分析表明，未经他莫昔芬辅助治疗者更获益。
2.3 细胞毒性化学治疗
新版指南指出，对于激素受体阴性、肿瘤不局限于骨或软组织，以及有症状的内脏转移，或尽管激素受体阳性肿瘤内分泌治疗无效者应给予化疗。
与单药化疗相比，联合化疗通常提供更高的治疗反应率和较长的疾病进展时间，联合化疗显著增加毒性［22］；然而，新版指南指出目前没有令人信服的证据表明联合化疗优于单药序贯。
标准的临床治疗是继续一线化疗直至疾病进展。副反应可能需要通过减少剂量或在疾病进展之前停止化疗。有限的资料显示连续化疗与短疗程化疗相比，前者更易获得PFS。由于缺乏总生存的获益，对于连续化疗还是短疗程化疗，需要权衡疗效与总体生活质量。专家组推荐的用于转移性乳腺癌病人的单细胞毒性药物和联合化疗方案均列于NCCN 指南中。
2.3.1 单药化疗
优先使用的单药选择是基于疗效、毒性及药物使用时机。优选的单剂中，包括蒽环类药物、阿霉素、表阿霉素、聚乙二醇脂质体阿霉素、紫杉烷类、紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、抗代谢药物、卡培他滨和吉西他滨、非紫杉醇微管抑制剂、艾日布林（eribulin）、长春瑞滨。
eribulin是一种非紫杉醇微管抑制剂，用于既往曾接受至少两种化疗方案的转移性乳腺癌病人。之前的治疗应包括蒽环类紫杉类，无论辅助或解救治疗。在一项Ⅲ期临床试验中，762 例转移性乳腺癌病人按2∶1 随机分到eribulin或医师选择的治疗组。eribulin 治疗组OS 为53.9%而对照组为43.7%，中位OS 为3.1个月vs.10.7 个月，显著降低19%死亡风险（P=0.041）；疾病进展时间为3.7 个月vs 2.2 个月（P=0.14）［23］。
2.3.2 联合化疗方案
专家组推荐的方案包括FAC/CAF、FEC、AC、EC、CMF、多西紫杉醇、吉西他滨、紫杉醇、卡培他滨、卡铂和紫杉醇、贝伐单抗。
一系列临床试验试图确定贝伐单抗（一种针对血管内皮生长因子的单克隆抗体）在治疗转移性乳腺癌的作用。包含722例复发或转移性乳腺癌的E2100 随机临床试验显示贝伐单抗联合紫杉醇与紫杉醇单药相比；PFS 显著延长（11.8个月vs. 5.9个月，HR=0.60，P<0.001）［24］。一个类似的rct 纳入736例病人随机分为多西他赛联合贝伐单抗对比多西他赛和安慰剂治疗［25］，结果证明含贝伐单抗组pfs="" 生存获益（10.1个月vs.="" 8.2个月，hr="">
新版指南指出，如果联合内分泌治疗，无论采用单药还是联合治疗，均可观察到序贯的治疗效果。化疗后局部病灶进展并不一定意味着治疗的失败。转移性乳腺癌病人经常出现许多局部病灶解剖部位的问题，这些病人往往可以从局部照射、手术或区域性化疗中受益。
2.3.3 HER2 靶向治疗
HER2 阳性的乳腺癌病人可以从HER2 靶向治疗中获益。新版指南建议如果肿瘤FISH 检测HER2 阳性或IHC3 阳性，可实施HER2 靶向治疗。肿瘤免疫组化0 或1+，FISH或ISH不扩增，则HER2 靶向治疗反应率非常低［27］。临床实践中免疫组化检测的标准化和采用原位杂交检测HER2 是一个值得关注的问题，而数据表明，假阳性的测定是很常见的［28］。
一项随机双盲Ⅲ期RCT 比较了帕妥珠单抗联合多西他赛及曲妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合多西他赛对于HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗的安全性和疗效［29］。该研究的主要终点是PFS；次要终点为PFS 调查者评估、客观反应率、OS 和安全性。共有808例病人参加了这项试验。加用帕妥珠单抗组相比于曲妥珠单抗-多西他赛组，统计学显示中位PFS 增加了6.1 个月［29］。中位随访30 个月后，包含帕妥珠单抗组OS也有显著改善，死亡的风险降低了34%。因此，新版指南建议帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗加用紫杉类为HER2 阳性转移性乳腺癌病人的一线治疗的首选。
既往曾用曲妥珠单抗治疗的晚期肿瘤治疗。新版指南建议应持续阻断HER2活性，即使对于一线治疗含曲妥珠单抗方案的HER2阳性转移性乳腺癌病人。因为几个临床试验证明，曲妥珠单抗治疗的延续利益即使在既往有含曲妥珠单抗的治疗疾病基础上的进展的情况下也存在［30］；而且，长期控制疾病的曲妥珠单抗使用的最佳时间目前是未知的。
既往使用过曲妥珠单抗的首选方案是一种抗体-药物偶联药物，曲妥珠单抗-Ado-emtansine（T-DM1）。一项国际多中心随机临床Ⅲ期研究（EMILIA)评估了其疗效及安全性，T-DM1对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌［31］，T-DM1 证明在PFS 和OS 显著获益。因此，新版指南建议T-DM1可以作为曾接受曲妥珠单抗治疗的HER2 阳性转移性乳腺癌病人的优先选择。
对于其他情况下的选择，新版指南指出：（1）对于曲妥珠单抗治疗后进展的病人，如果没使用过帕妥珠单抗，一线治疗应考虑包含曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗加或不加细胞毒性剂（长春瑞滨、紫杉醇）。（2）含曲妥珠单抗治疗而进展的HER2阳性病人，卡培他滨联合拉帕替尼治疗也是一个选择。（3）专家组不推荐曲妥珠单抗联合拉帕替尼与化疗同时进行。
（后续更多专题内容，敬请期待）
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