作者：赵博慧 王仲照 宣立学
文章来源：国际外科学杂志,2017,44(6)
新辅助化疗(Neoadjuvant chemotherapy, NAC)已成为乳腺癌，尤其是局部进展期乳腺癌的标准治疗方案。早期NAC主要用于不可手术的局部晚期乳腺癌(Locally advanced breast cancer, LABC)患者的治疗，随着NSABP B-18和NSABP B-27试验结果的发表，NAC逐渐成为LABC标准治疗体系中的重要组成部分，尽管这两项研究及后续的几项大型临床随机试验都表明，NAC与辅助化疗在无病生存期(Disease-free survival, DFS)和总生存期(Overall survival, OS)方面差异无统计学意义，但接受过NAC的患者在后续病灶的局部处理方面的确展现出很多优势：
首先，NAC通过降期作用使部分LABC患者获得根治性手术机会；
其次，通过NAC后的临床与病理疗效评估，可有效评估化疗方案的敏感性与有效性，为后期治疗提供指导；
第三，研究显示NAC后部分获得病理完全缓解(pathological complete response, pCR)的患者其DFS、OS将得到明显改善，因而选择更有效的化疗方案以提高pCR率可能会改善患者预后，从而为部分患者的预后提供线索。
随着化疗方案不断优化，NAC后越来越多患者获得了肿瘤降期，因此使得保乳手术与前哨淋巴结活检(Sentinel lymph node biopsy, SLNB)等用于早期乳腺癌的外科微创技术有机会用于LABC患者的诊治中。
近年来，乳腺癌NAC与保乳手术及前哨淋巴结活检的联合应用成为研究热点，其可行性虽已被大多数研究认可，但由于原发肿瘤及区域淋巴结对NAC的反应存在巨大差异，保乳手术、前哨淋巴结活检等外科治疗手段应用于NAC后患者的适应证、技术标准，以及操作流程仍存在争议，有待更广泛的前瞻性、多中心、大样本、随机对照临床研究的进一步明确与细化。
一、新辅助化疗前局部病变的评估及诊断
NAC前对原发肿瘤的评估方式有很多，主要包括影像学检查及病理活检两方面。影像学检查包括钼靶、超声、MRI等，越来越多的文献证明，由于MRI敏感性高，因而可发现很多其他影像学检查所不能显示的多灶或多中心病变。
一篇对5项前瞻性临床研究的分析结果表明，乳腺X线和MRI的敏感性分别为40%和80%。另一项大型临床试验也报道，MRI可使乳腺X线未发现的病变检出率提高到79%。Straver等一项中位随访时间34个月的研究显示，在NAC前对原发肿瘤进行定位标记，NAC后用对比增强MRI对残余病灶进行评估，不仅提高了可手术患者的保乳率，而且也降低了肿瘤局部复发率。
病理活检主要用于原发肿瘤的定性诊断。NAC前对原发肿瘤定性诊断的金标准仍是空芯针穿刺组织学病理活检，它不仅可以提供原发肿瘤分类、分级等基本信息，还可进一步检测ER、PR、HER2和Ki-67等免疫组化指标，从而为肿瘤分子分型及指导NAC用药选择提供依据。若NAC后肿瘤完全缓解，则空芯针穿刺的肿瘤组织将成为患者唯一的肿瘤病理学证据。
研究表明，乳腺癌确诊后肿瘤的多中心性、激素受体状态、基线肿瘤大小、初次确诊乳腺癌时所计划实施的手术方式和残余肿瘤能否触及是决定NAC后手术方式选择的主要因素。因此，准确评估原发肿瘤位置、侵袭范围及对化疗的反应是NAC后实施保乳手术的关键要素。
二、新辅助化疗后保乳手术的选择与实施
1.新辅助化疗对保乳率的影响：
包括NSABP B－18试验在内的多项研究认为，NAC最大优点在于其可提高乳腺癌患者的保乳率。基于美国国家癌症数据库2006－2011年的一项回顾性研究显示，NAC和保乳率的提高相关，尤其是提高了原发肿瘤最大径>3 cm患者的保乳率。
国内对Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌NAC的研究也表明，NAC后保乳率由原先的24.7%提高到44.6%(P＝0.000)，其5年的OS和DFS与根治术相比差异无统计学意义(P>0.05)；对于Ⅲ期乳腺癌，NAC不仅可以降期，提高肿瘤根治性切除率和改善预后(如提高5年DFS及OS)，同时还可提高其保乳率。因此，国内外文献均证实NAC后行保乳手术有良好的局部控制率，是安全可行的。
2.新辅助化疗后保乳手术的切除范围：
Chen等报道了安德森癌症中心对NAC后行保乳手术的数据，研究认为，淋巴结转移、残余肿瘤最大径>2 cm、化疗后残留多处病灶、淋巴管侵袭均为局部复发的危险因素，而达到切缘无瘤是影响保乳手术预后的最重要因素。
但由于NAC后肿瘤可能呈向心性退缩或'筛状'退缩，后者是指肿瘤从一个完整的、较大的瘤体崩解为多个分散的小瘤体，这样就可能由于在原始肿瘤边界上残留有多灶肿瘤细胞，从而使切除范围无法确定，若行保乳手术则容易遗漏，进而导致术后复发，这也是NAC后不能常规进行保乳手术的主要障碍所在。
所以，为最大程度上获得安全切除范围，一方面术前应通过影像学检查对残余瘤灶进行仔细评估；另一方面外科与病理科应密切配合，外科医师术中应尽最大可能达到安全切除范围并标记肿瘤位置，病理科医师应认真确认肿瘤部位，多点、多处充分取材，从而在最大程度上确保切缘阴性。
就具体切除范围而言，是应根据NAC前原发肿瘤大小还是化疗后残余肿瘤大小决定切除范围目前尚无统一标准，因此切缘阴性就显得至关重要。由于Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌保乳术后复发的危险因素大多存在于肿瘤边缘2 cm以内，因而推荐以距肿瘤周围2 cm作为保乳手术的安全切除范围。
对于不同临床病理类型及生物学特性的乳腺癌患者应采用个体化的切除范围，原发癌HER2基因扩增和p53突变时，保乳术时应适当扩大切除范围(>2 cm)；对组织学级别为Ⅰ级的乳腺癌则可适当缩小切除范围(<2>
3.新辅助化疗后保乳手术复发率及安全性：
对于NAC是否会增加局部复发率(Local recurrence rate，LRR)或同侧乳房内肿瘤复发(Ipsilateral breast tumor recurrence, IBTR)风险这一问题目前还存在争议。在NSABP试验中，NAC组和术后辅助化疗组的IBTR相似(分别为7.9%和5.8%；P＝0.23)，但是，当用NAC将肿瘤降期后接受保乳手术的患者和初始即计划实施保乳手术的患者相比较时，整体IBTR率在前者要高出2倍，由此便产生了对于NAC到底是否会增加IBTR率的担忧。
对比NAC后行乳房全切和行保乳手术患者的LRR，最近公布的NSABP B-18和NSABP B-27的长期随访结果显示，NAC后行乳房全切术患者的10年累积LRR为12.3%，而NAC后接受BCS和常规全乳放疗患者的LRR则是10.3%。因此考虑NAC后选择保乳手术和乳房全切在LRR方面没有明显区别。
对于保乳手术后LRR的影响因素，一项Meta分析报道了12 592例接受促乳手术或乳腺全切手术的患者，认为LRR的发生风险可能与肿瘤类型有关，如Luminal型乳腺癌患者的LRR比三阴性(RR＝0.38; 95%CI：0.23～0.61)及HER2阳性(RR＝0.34; 95%CI：0.26～0.45)乳腺癌患者的LRR都要低。
国内有文献表示，NAC后残余肿瘤大小也是LRR的影响因素之一，该研究在对37例接受保乳手术治疗的患者经过25～48个月随访后，有4例局部复发(复发率10.8%)；其中3例术前肿物最大径超过2 cm，因此考虑NAC后残余肿瘤最大径<2 cm的患者与直接行保乳手术的患者相比，其保乳手术后lrr无明显变化；残余肿瘤直径="">2 cm患者的LRR增高。
因此我们认为，NAC后施行保乳手术是可行并且安全的，建议只要条件允许，肿瘤最大径>3 cm的患者都应考虑接受NAC从而提高保乳率。但对于原发肿瘤较大、年龄较小、ER阴性，以及某些分子生物学标志物(如BRCA1或BRCA2)阳性、组织学分级高、NAC后残余肿瘤较大等复发风险因素的患者，要充分考虑其NAC后局部复发的可能。
三、新辅助化疗与前哨淋巴结活检
SLNB目前已成为腋窝淋巴结临床阴性乳腺癌的标准评估手段，但对于NAC患者如何合理应用还存在很多争议。
1.新辅助化疗前后行前哨淋巴结活检的优缺点及存在的问题：
NAC前SLND的优点是利于后续治疗计划的修订，但可能会失去免于腋窝淋巴结清扫(Axillary lymph node dissection, ALND)的机会，而且需要两次手术。而NAC后SLND的优点是可以避免不必要的ALND，一次手术即可完成，但NAC后前哨淋巴结检出率及假阴性率(False-negative rate, FNR)尚存在争论。
在NAC前行SLNB，因腋窝淋巴组织结构未受化疗药物影响，前哨淋巴结检出率高而FNR低，因而可以准确评估肿瘤在初治时的临床分期。如果NAC前SLNB结果为阴性，NAC后便可考虑用SLNB代替ALND，如为阳性则行ALND，研究已证实其安全性与可行性。
对于NAC前SLNB阳性的患者，从理论上讲，NAC后若腋窝淋巴结完全缓解，则用SLNB代替ALND是可行的，但由于NAC可使淋巴回流的解剖结构发生改变，从而产生炎症、纤维化或使淋巴管被坏死细胞堵塞，因此，对于NAC前SLNB阳性患者，NAC后用SLNB对腋窝进行分期的准确性、能否替代ALND，以及SLNB的结果对后续治疗的指导意义等问题仍存在争议。
另一种方法则是NAC后行SLNB，这种方法的优势在于可以避免不必要的ALND。但由于NAC使淋巴结降期的同时也会破坏淋巴引流路径从而影响其准确性，同时，如果NAC仅清除了SLN的转移灶而未彻底清除ALN所有转移病灶，则会造成FNR的增高，这也是SLNB目前仍难以常规用于NAC后患者的主要原因。
2.新辅助化疗前后行前哨淋巴结安全性的比较：
一项单中心试验分别将NAC前、后行SLNB的准确性进行了比较，结果显示，NAC后行SLNB的检出率为97.4%，NAC前行SLNB则为98.7%(P＝0.017)。FNR在这两组中也非常相似：NAC后行SLNB为5.9%，而NAC前为4.1%(P＝0.39)。几项多中心试验及Meta分析结果也显示，NAC后用SLNB替代ALNB与NAC前行SLNB在FNR方面差异无统计学意义(7%～13%)，因而认为NAC患者用SLNB代替不必要ALND是可行的。
SENTINA研究显示，在纳入的1 022例乳腺癌患者中，临床淋巴结阴性的患者在NAC前均接受了SLNB，检出率为99.1%。在NAC后接受第二次SLNB的患者中，检出率为60.8%，FNR为51.6%。在NAC后从临床淋巴结阳性转阴的患者中，检出率为80.1%，FNR为14.2%。该研究结果证实，在NAC前行SLNB是一种可靠的诊断方法，与NAC之前完成SLNB相比，在全身性治疗后再行SLNB的检出率低且FNR较高。
Ge等认为，对在NAC前腋窝淋巴结分期为N1期的患者使用SLNB是可行的，但对于N2、N3的患者，SLNB结果并不能作为对评价腋窝淋巴结状态绝对可靠的标准。Mocellin等的一项Meta分析显示，基于现有证据，SLNB的准确性并没有想象得那么高：在100例NAC后有腋窝转移的患者中，有14例患者可能会因SLNB的错误结果而被误诊(而根据之前的经验，应该只有8～10例患者会被误诊)，而会被误认为肿瘤已经降期，导致腋窝清扫不彻底，从而高估NAC疗效。
对于不能依靠内分泌治疗又未达到完全缓解的三阴性乳腺癌患者，腋窝中残余的淋巴结还可能会增加局部复发的风险。因此，对NAC前腋窝穿刺证实为转移，通过化疗降期后行SLNB为阴性的患者，目前很多专家仍建议行ALND。
3.新辅助化疗后淋巴结的评估：
怎样更好地对NAC后淋巴结进行评估，关键在于如何更好地提高检出率及降低假阴性率。SENTINA研究提示，SLN检出数目与NAC后的FNR之间明显相关：检出1个SLN，其FNR为24.3%(17/70)，检出2个SLN，其FNR为18.5%(10/54)，检出3个或3个以上SLN，其FNR会低于10%(研究者们预先设定的临界值)。在提高检出率方面，NSABP B-27试验指出，使用放射性核素示踪剂后SLN的检出率比仅用蓝染法更高(仅用放射性核素示踪剂的SLN检出率是88.9%，两者合用为87.6%，仅用蓝色染料作为示踪剂的SLN检出率为78.1%，P＝0.03)。
在降低FNR方面，SENTINA研究还显示，如果同时使用蓝色染料和放射性核素示踪法，FNR仅有8.6%。Fu等的一项Meta分析结果显示，免疫组化联合苏木精-伊红染色组的FNR低于单用苏木精-伊红染色组，证明免疫组化可以提高SLNB的准确性，因此认为淋巴结阴性的乳腺癌患者NAC后行SLNB是可行的。
但不同的示踪方法与SLNB的FNR之间却无明显相关性(仅用放射性核素示踪剂的FNR为5.0%；仅用蓝色染料作为示踪剂的FNR为14.0%；两者合用为9.3%；P＝0.50)。另外，Rubio认为，当把孤立肿瘤细胞也视作ALN有转移时可以降低FNR，并且认为NAC后SLN转移灶不论是何大小都很重要。
因此，如果计划在NAC后进行SLNB应充分考虑上述局限性，术前需要仔细评估，术中使用放射性核素或联合示踪法提高检出率，术后通过免疫组化联合苏木精-伊红染色对SLN检测，最大程度上提高SLN的检出率并降低其FNR。
四、总结
尽管相对于术后辅助化疗，NAC对乳腺癌患者生存预后的影响仍存在争议，但NSABP B-18试验提示术前进行全身系统性治疗的效果可能较术后再进行辅助治疗的效果要更佳。同时，未来分子生物学及影像学等方面技术的进步会使NAC后乳腺癌患者的外科处理更加精准，在获得更高的pCR的同时可避免手术切除过多的乳腺组织，从而使更多乳腺癌患者从中受益。
参考文献【略】
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