乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，分子分型研究的深入，手术、放疗、化疗、内分泌治疗及分子靶向治疗的进展，使精确化、个体化治疗正在成为现实。放疗的决策不仅要参考分子分型，作为综合治疗的一部分，还要依据手术、全身治疗的进展而做出调整。系统性全身治疗极大地改善了乳腺癌的疗效，其中包括降低了局部区域复发风险，使原来需要放疗的一部分患者可以省略放疗；同时降低了远处转移风险，对于局部区域复发高危患者，放疗的生存获益会更大。手术做得越来越小，保乳术、腋窝前哨淋巴结活检术取代了传统的全乳切除术和腋窝清扫术，小手术补充以局部放疗可以达到与大手术一样的疗效，这又扩大了放疗的使用范围。
曾几何时，过去简单的乳腺癌放疗，却从放疗指征、照射范围、剂量分割到放疗技术都变得复杂了。放疗出现如此剧烈的变化是可喜的，其反映了近年来乳腺癌诊治的大幅度进展。为方便每个参与乳腺癌治疗的临床医师了解近年来乳腺癌放疗的发展变化，现将达成共识的乳腺癌术后放疗规范以及争议问题的处理原则进行介绍和总结。
改良根治术后1~3个淋巴结阳性
应合理选择高危患者进行放疗
改良根治术后，对T3~T4和（或）≥4个淋巴结阳性的患者应给予术后放疗；对于T1~T2且1~3个淋巴结阳性的患者，尽管有证据支持术后放疗，但争议依然存在，可能需要考虑局部区域复发的其他风险因素，与患者一起讨论术后放疗的利弊。
过去几十年里，改良根治术后放疗的价值经历了一个发展过程。早期随机试验的荟萃分析发现改良根治术后放疗可明显降低局部区域复发风险，并改善疾病特异性生存，但无总生存获益。推测放疗的总生存获益可能被治疗相关毒性（主要是与放疗技术有关的心脏毒性）所抵消，也可能是因为早年缺乏有效的全身治疗，单纯局部治疗很难承担改善总生存的大任。随着有效的全身治疗的使用，以及采用现代放疗技术，放疗的总生存获益才凸显出来。三项大型近代随机研究（DBCG 82b、DBCG 82c和British Columbia研究）为改良根治术后腋窝淋巴结阳性患者的放疗价值提供了明确证据。放疗对1~3个淋巴结阳性患者也有显著的总生存获益。但是这些研究中患者的腋窝淋巴结清扫数目不足，所使用的全身治疗[CMF化疗方案（环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶）或他莫昔芬]疗效劣于蒽环类、紫杉类和靶向药物的现代全身治疗方案，可能高估了1~3个淋巴结阳性患者的局部区域复发风险，从而高估了改良根治术后放疗的价值。采用现代全身治疗方案时，1~3个淋巴结阳性患者的局部区域复发风险总体较低，约为10%~15%。
关于T1~2、腋窝清扫1~3个淋巴结阳性患者改良根治术后是否需要放疗的问题，2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）指南指出，虽然既往研究发现放疗可降低局部区域复发率和乳腺癌死亡率，但是有些患者本身复发风险低，放疗弊大于利。低复发风险人群包括：年龄＞40~45岁，肿瘤负荷小（T1，无脉管瘤栓，1个淋巴结阳性，淋巴结小灶阳性），生物学行为好[低分级，雌激素受体（ER）+]。
因此，决定是否放疗时，需要在腋窝1~3个淋巴结阳性的基础上，结合临床病理特征，选择有较高复发风险、可从术后放疗获益的患者亚群，例如年龄＜45岁、T2、内象限、组织学3级、有脉管瘤栓、ER阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阳性但未接受抗HER2靶向治疗、腋窝淋巴结清扫数＜10个、腋窝淋巴结阳性数2~3个等。
新辅助化疗后术后放疗患者的选择
须结合初始肿瘤分期和化疗反应
传统上改良根治术后是否须行辅助放疗主要取决于病理结果。新辅助化疗会改变病理结果，使得改良根治术后放疗的决策更为复杂。新辅助化疗可提供肿瘤的治疗反应这一额外信息，达到病理完全缓解（pCR）的患者，其复发风险低于未达完全缓解的患者。
有关新辅助化疗后改良根治术后放疗的研究都是回顾性的，证据不多，尽管包括全美数据库的大样本资料，但放疗的使用与否仍取决于主管医生的决策，而非随机。化疗前的临床分期、化疗后的病理分期、分子分型都是局部区域复发风险的独立预后因素，在进行放疗决策时均应予以考虑。在这些研究中，乳腺和腋窝淋巴结中肿瘤达到pCR，局部区域复发率很低，提示在该组患者中降低治疗强度，包括省略术后放疗可能是合适的。
一个复杂的现象是：三阴性、HER2过表达型对新辅助化疗有较高的pCR率，但是三阴性、HER2过表达型的患者局部区域复发风险又显著高于其他分子亚型。来自美国MD安德森癌症中心（MDACC）的早期数据表明，临床Ⅲ期或T3N0的乳腺癌患者局部区域复发风险较高，可从改良根治术后放疗中获益，这一结论即使在化疗后达到pCR的患者中也成立。新辅助化疗后达到pCR的临床Ⅲ期乳腺癌患者，如果改良根治术后不接受放疗，10年局部区域复发率可达33%，而接受放疗后则仅为7%。同样，临床T3N0患者改良根治术后不接受放疗时5年局部区域复发率为24%，而放疗后为4%。
然而，MDACC的这些早期数据可能不完全适合现在治疗的患者，因为早年的全身系统性治疗的疗效不如现在，同时也缺乏分子分型等亚组分析结果。在成熟的随机研究证据出来之前，pCR患者省略放疗还是要慎重。
目前的共识是，化疗后病理腋窝淋巴结阳性的患者需要术后放疗；临床Ⅲ期患者经化疗后达到pCR或pN0，需要术后放疗。临床Ⅱ期（N1）患者经化疗后达到pN0，2017年ASCO指南指出这组患者的局部区域复发风险低，但无足够证据建议做或不做放疗，建议参加临床研究。临床实践中，可选择有高危因素者放疗，如年龄＜40岁、化疗后病理乳腺残存肿瘤＞2 cm、有脉管瘤栓、三阴性、HER2阳性未接受抗HER2靶向治疗等。
全乳放疗＋瘤床补量
仍是保乳治疗的重要组成部分
放疗在保乳治疗中的贡献已有了广泛而深入研究的证据。早期几项大型随机研究结果一致显示，保乳术后省略放疗会导致乳腺内复发风险急剧增加。尽管这些研究的手术类型、入组标准及全身治疗方案差异很大，但在每项试验持续数十年的随访中，放疗组和对照组之间局部复发的差异持续存在，并且荟萃分析发现全乳放疗还有总生存的获益，因此放疗成为早期乳腺癌保乳治疗不可或缺的组分。
对于高选择的低危患者——年龄＞70岁，ER阳性且肿瘤大小≤2 cm，其乳腺内复发率相对较低，且死于合并症的风险较高，省略放疗在这组高选患者中是可行的。对符合这些条件的女性，医生应与患者就放疗的利弊进行充分的讨论。
全乳放疗50 Gy/25 f可以显著降低但不能消除乳腺内复发的风险。理论上讲，可以考虑剂量递增以进一步降低复发风险，但考虑到潜在的毒性，全乳剂量并未增加。大型研究显示保乳治疗后绝大部分乳腺内复发出现在瘤床附近。鉴于这种复发模式，随机研究显示瘤床补量可以进一步降低复发率。EORTC研究显示瘤床局部加量使10年局部复发率由10.2%降低到6.2%，但乳房重度纤维化的发生率也从1.6%上升到4.4%。
2018年发布的美国放射肿瘤学会（ASTRO）全乳放疗指南建议对以下患者瘤床补量：① 浸润癌，切缘阳性，或≤50岁，或51~70岁且高分级；② 乳腺导管内原位癌（DCIS），≤50岁，或高分级，或阳性或近切缘。符合下列条件者可以不做瘤床补量：① 浸润癌，＞70岁，且低中分级，且激素受体阳性且足够的阴性切缘（≥2 mm）；② DCIS，＞50岁，且筛查发现，且≤2.5 cm、低中分级肿瘤，且足够的阴性切缘（≥3 mm）。对于不符合上述标准的患者，医师可以根据患者情况权衡瘤床补量的利弊（肿瘤控制和美容效果），做出个体化决策。
指南推荐瘤床补量剂量：切缘阴性，10 Gy/4~5 f；切缘阳性，14~16 Gy/7~8 f或12.5 Gy/5 f。除非参与临床研究，否则建议序贯补量。瘤床补量时，应勾画瘤床靶区，靶区接受至少95%的处方剂量。为减少正常组织损伤或寻求更好的瘤床补量体位，可以全乳照射结束后重新定位，如血清肿的患者。
大分割放疗成为
优选的全乳放疗剂量分割模式
常规分割的全乳放疗总剂量一般为45~50.4 Gy/1.8~2.0 Gy/5周。大分割治疗，即增加每次治疗剂量、缩短疗程的治疗模式，可以方便患者、减少费用。国外几项比较大分割放疗和常规分割放疗的随机研究的10年随访结果均显示，大分割放疗的疗效不劣于常规分割放疗，且未增加毒副反应。研究中，大分割组单次剂量为2.65~3.3 Gy，13~16次，3~5周完成。根据这些研究的入组患者情况，2011年美国放射肿瘤学会（ASTRO）指南建议仅将全乳大分割放疗用于50岁以上、T1~2期浸润性癌、不接受化疗的患者，要求剂量不均匀性应限制在处方剂量的±107%内。
基于新的临床证据，2018年ASTRO全乳放疗指南扩大了大分割放疗的适用范围：年龄不限、分期不限的单纯全乳放疗（不做区域淋巴结照射）、可以接受化疗、乳腺组织剂量均匀（无论采用哪种剂量分割，＞105%处方剂量的乳腺组织体积限到最低）。指南认为导管内癌行全乳大分割放疗也是可行的；大乳房患者只要计划均匀性达到要求，可以采用大分割放疗；但不支持区域淋巴结大分割放疗。推荐的全乳大分割放疗剂量模式为42.5 Gy/16 f/3.5周或40 Gy/15 f/3周。指南还对全乳放疗计划设计和治疗实施给出指导性意见，为达到全乳剂量均匀性要求，首选三维适形＋野中野照射技术，至少95%的全乳靶区接受95%的处方剂量。指南要求勾画心脏，心脏平均剂量尽可能低，可采用深吸气屏气（DIBH）技术、俯卧位或心脏挡块来降低心脏剂量。为减少心脏剂量，可对全乳腺剂量进行个体化妥协，前提是瘤床不在这一区域（一定要保证瘤床剂量）。
图1 一例左侧乳腺癌患者，保乳术后采用DIBH技术定位和大分割放疗，与固定射束（FB）相比，心脏可以移到照射野外，心脏的平均剂量降低50%
低危保乳患者可考虑部分乳腺照射
但鼓励参加临床研究
保乳术后大多数（80%左右）乳腺内复发出现在瘤床内及其附近，其他象限的肿瘤复发率在15%左右，与对侧乳腺癌的发生率相似，可能不是复发而是第二原发癌。因此，将放疗局限在癌细胞残存风险较高的区域可能是可行的。当放疗仅局限在部分乳腺时，可考虑使用大分割，这种技术被称为加速部分乳腺照射（APBI）。
根据一些Ⅱ期临床研究超过4年的随访结果，2009年ASTRO指南提出部分乳腺癌照射的“适合组”、“需谨慎组”和“不适合组”。“适合组”指既往部分乳腺照射临床研究中具有代表性的入组患者，随访显示复发率＜10%。这些患者在临床研究外使用部分乳腺照射是可以接受的。“适合组”需要满足下列所有条件：年龄≥60岁、无BRCA1/2基因突变、原发肿瘤最大直径≤2 cm、切缘阴性至少2 mm、病变单中心、无脉管瘤栓、雌激素受体（ER）阳性、病理为浸润性导管癌或其他良好类型、病理不是浸润性小叶癌、广泛导管内癌成分（EIC）阴性、腋窝淋巴结阴性、未接受新辅助治疗。“需谨慎组”指既往部分乳腺照射临床研究中包括这组患者，但不具有代表性，故不能明确这组患者是否可行部分乳腺照射。“不适合组”指缺乏部分乳腺照射临床研究结果的数据。
国外开展了一些Ⅲ期随机临床研究比较部分乳腺照射与全乳腺照射的疗效和毒性。就目前的5年随访研究结果来看，部分乳腺照射的局部复发率与全乳腺照射相仿，或稍高于全乳腺照射，但5年局部复发率均在5%以内。ELIOT研究中（部分乳腺照射采用术中电子线照射），部分乳腺照射的5年复发率稍高于全乳照射组（原肿瘤象限复发率分别为2.5%和0.4%，其他象限复发率分别为1.9%和0）。进一步分析发现部分乳腺照射组的高危复发因素为肿瘤≥2 cm、腋窝淋巴结转移数≥4个、组织学3级、三阴性，有至少1个高危因素和无高危因素患者的5年局部复发率为11.3%对1.5%（P＜0.0001），提示有以上高危因素的患者可能不适合做部分乳腺照射。美容效果方面，有些研究发现部分乳腺照射组优于全乳照射组，如匈牙利研究（部分乳腺照射采用组织间插植/电子线照射技术）、意大利研究[部分乳腺照射采用调强放疗（IMRT）技术]；有些研究发现部分乳腺照射组劣于全乳照射组，如RAPID研究（部分乳腺照射采用三维适形技术，剂量3.85 Gy/f、bid，共10次）。对正常组织保护方面，TARGIT研究（部分乳腺照射采用术中50 kv的X线照射）发现部分乳腺照射组患者的心脏病死亡率显著低于全乳腺照射组。另外，国外大样本回顾性研究发现部分乳腺照射比全乳照射的10年同侧腋窝复发率增高（4.0%对1.3%，P＜0.0001）。
根据新的临床证据，2017年ASTRO指南把部分乳腺照射“适合组”指征放宽，如年龄≥50岁、包括低危DCIS。2018年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南对下列腋窝淋巴结阴性的高选择的低危乳腺癌建议可考虑部分乳腺照射：① 年龄≥50岁、浸润性导管癌，且原发肿瘤最大直径≤2 cm、切缘阴性至少2 mm、无脉管瘤栓、ER阳性和BRCA阴性；② 筛查检出、低中分级的乳腺导管内原位癌（DCIS），同时肿瘤≤2.5 cm和切缘阴性≥3 mm。指南同时指出，部分乳腺照射随机临床研究的随访时间有限、许多研究仍在进行中，鼓励患者参加临床研究。
图2 一例左侧低危乳腺癌患者，保乳术后参加前瞻性临床研究，行三维适形放疗（3DCRT）＋野中野IMRT部分乳腺照射，95%PTV 40 Gy/10 f/2周
前哨淋巴结1~2个阳性可不做腋窝清扫
但放疗决策需要个体化
临床腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者首选腋窝前哨淋巴结活检。前哨淋巴结阴性患者的假阴性率低于10%，可不对腋窝做进一步处理（腋窝复发风险＜1%）。对于前哨淋巴结阳性者，EORTC AMAROS 10981/22023研究显示腋窝放疗可代替腋窝清扫取得相同疗效，且具有较低的淋巴水肿风险。对于前哨淋巴结1~2个阳性者，ACOSOG Z0011研究显示，尽管进一步腋窝清扫发现27%的患者残存腋窝淋巴结阳性，但在系统性全身治疗和全乳放疗的基础上，腋窝是否行清扫的疗效无差别。但该研究入组患者偏低危，如乳腺原发肿瘤中位最大径1.6 cm、46%为淋巴结微小转移。研究者分析治疗患者的淋巴结放疗覆盖范围发现，有完整放疗记录的605例患者中，89%接受预期的全乳放疗，15%接受锁骨上区放疗；在142例有详细放疗资料的患者中，51%接受“高切线野”治疗，即照射野上界距肱骨头在2 cm以内。对于前哨淋巴结微小转移（转移灶≤2 mm）者，IBCSG 23-01研究显示，进一步腋窝清扫发现13%的患者残存腋窝淋巴结阳性，但在系统性全身治疗和放疗（91%保乳：78%全乳放疗，19%术中部分乳腺放疗）的基础上，腋窝是否行清扫的疗效无差别。
以上研究入组的多数是保乳患者，对于保乳患者，前哨淋巴结1~2个阳性可以不做腋窝清扫。腋窝放疗可以替代腋窝清扫。系统性全身治疗、仰卧位全乳切线野放疗（Ⅰ~Ⅱ水平腋窝受到一定剂量的照射）、自身免疫监视作用都会降低腋窝的复发风险。由于研究入组患者偏低危，对于真实世界里的一些高危患者，可能需要在全乳照射的基础上加照全腋窝、甚至锁骨上淋巴引流区。MA-20和EORTC 22922/10925试验发现，对于腋窝清扫术后淋巴结阳性的保乳患者，在全乳放疗的基础上锁骨上/内乳放疗可以显著改善无瘤生存率。国内外很多研究试图通过建立nomogram模型来预测前哨淋巴结1~2个阳性患者在前哨淋巴结活检后腋窝残存阳性淋巴结的风险，通过患者年龄、组织学分级、原发肿瘤大小、有无脉管瘤栓、ER状态、前哨淋巴结阳性及阴性个数、以及前哨淋巴结阳性的病理确诊方式（冰冻、石蜡、免疫组化）等临床病理因素，nomogram预测腋窝残存阳性淋巴结的风险的曲线下面积（AUC）在0.7~0.8左右。临床医师可参考这些模型预测的风险，结合临床判断来决定照射范围。例如，腋窝残存阳性淋巴结的风险＜15%可以单纯全乳切线野放疗，15%~30%行全乳高位切线野放疗，＞30%行全乳＋全腋窝锁骨上放疗。对于全乳切除＋前哨淋巴结1~2个阳性的患者，如何省略腋窝清扫，目前缺乏Ⅰ类证据。AMAROS研究仅有17%患者接受全乳切除术，IBCSG 23-01研究仅9%患者接受全乳切除术。
根据2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）指南推荐和其他考量，前哨淋巴结微小转移者可能无须腋窝清扫。前哨淋巴结宏转移者，若患者需要全乳切除术后放疗，可不做腋窝清扫，建议放疗范围在胸壁和锁骨上区的基础上包括腋窝；若患者存在放疗禁忌证无法接受放疗、或根据现有的信息无法判断患者是否需要放疗（腋窝清扫后根据腋窝淋巴结总的阳性个数来判断是否放疗），建议腋窝清扫。
可选择高危患者做内乳放疗
但一定要权衡正常组织损伤的风险
无论是保乳术还是全乳腺切除术，传统上乳腺癌Ⅰ~Ⅱ组腋窝淋巴结清扫术后，若腋窝淋巴结转移数≥4个，强烈推荐对未手术的腋顶部（Ⅲ组）和锁骨上区进行放疗。若有腋窝肿瘤残存的危险因素，如淋巴结与神经或血管粘连、淋巴结固定或边界不清、大体包膜外侵等，则可将全腋窝（Ⅰ~Ⅲ组）纳入放疗范围。否则，为减少淋巴水肿风险，不推荐照射腋窝。
腋窝清扫术后1~3个淋巴结转移的患者，区域淋巴结是否需要照射始终存在争议。绝大多数研究发现该组患者的锁骨上淋巴结复发风险相对很低，整体在3%左右，但年轻、高组织学分级、雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）阴性、脉管瘤栓、淋巴结3个阳性患者有更高的风险，建议照射锁骨上区。
内乳放疗一直存在争议。对内乳区放疗的兴趣主要源于90年代一系列随机研究发现全乳切除术后放疗可带来稳定的生存获益。这些研究的放疗范围除胸壁、腋窝和锁骨上区外还包括内乳，然而观察到的生存获益有多大比例可归因于对内乳的照射尚不得而知。近来，NCIC MA-20和EORTC 22922/10925研究发现，对于保乳术后淋巴结阳性或淋巴结阴性高危患者，在全乳放疗的基础上辅加锁骨上/内乳放疗可以显著改善无瘤生存率（绝对获益3%左右），也显著改善了ER阴性亚组患者的总生存率。但这两项试验把锁骨上和内乳照射放在一起研究，同样无法确定其生存获益有多大比例可归因于内乳照射。法国的随机试验专门评估了内乳放疗的价值，入组改良根治术后、肿瘤位于内象限或腋窝淋巴结阳性的患者，在胸壁、腋窝和锁骨上区放疗的基础上随机联合或不联合1~5肋间的内乳照射，结果显示内乳区放疗和不放疗组的10年生存率为62.6%对59.3%（P＝0.88）。尽管内乳照射组的总生存绝对获益3.3%，但无统计学差异。该阴性结果可能由于内乳照射确实对这组患者不存在生存获益，也可能是由于统计学效力不足。丹麦的前瞻性队列研究入组早期腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者（改良根治术或保乳术后），在乳腺/胸壁、腋窝和锁骨上区放疗的基础上，右乳癌行内乳照射（1~4肋间），左乳癌未行内乳照射。内乳照射显著提高了患者总生存率（绝对获益3.7%，75.9%对72.2%，P＝0.005）。肿瘤位于内象限/中央区或腋窝淋巴结转移数≥4个的亚组生存获益更大（绝对获益7.4%）。
临床实践中，对内乳照射的犹豫一方面是由于缺乏直接的Ⅰ类证据，另一方面则是内乳照射大大增加了放疗技术的复杂性，增加心脏和冠状动脉的受照剂量（左乳癌：左前降支，右乳癌：右侧冠状动脉）。乳腺癌术后放疗患者的长期随访结果显示，心脏平均剂量与心脏病死亡风险或重大冠脉事件的发生率呈线性正相关。对于可以获得长期生存的早期乳腺癌患者，需要特别考量内乳照射的利弊，避免由于放疗引起的心脏病致死增加而抵消可能的内乳照射的生存获益。在国内很多单位大规模使用多野调强放疗的今天，我们不知道心脏受照剂量、尤其是低剂量照射和心脏损伤存在何种关系。因此，临床医生更有必要在放疗范围和放疗技术的选择上做出对患者有利的权衡和决策。
结语
1. 乳腺癌改良根治术后，对T3/T4和（或）≥4个腋窝淋巴结阳性的患者应给予术后放疗。对于T1~T2且1~3个淋巴结阳性的患者，需要考虑局部区域复发的其他风险因素，对高危者予以术后放疗。
2. 新辅助化疗＋改良根治术的患者，化疗后病理腋窝淋巴结阳性、临床Ⅲ期，需要术后放疗。临床Ⅱ期（N1）患者经化疗后达到pN0， 需要选择有高危因素者放疗。
3. 保乳术后多数患者需要全乳放疗，但对于低危患者可以不行放疗，单纯内分泌治疗即可。对于腋窝淋巴结阴性的高选择的低危患者，可以考虑部分乳腺照射。
4. 全乳大分割放疗是常规分割放疗的优选替代方式，推荐的全乳大分割放疗剂量模式为42.5 Gy/16 f/3.5周或40 Gy/15 f/3周。高危患者需要在全乳放疗后进行瘤床补量。
5. 腋窝淋巴结转移数≥4个或1~3个淋巴结转移同时有高危因素，建议照射全乳＋锁骨上下淋巴引流区。
6. 前哨淋巴结1~2个阳性，保乳术后可不做腋窝清扫，根据腋窝残存阳性淋巴结的风险来决定放疗是否需要照射腋窝/锁骨上下淋巴引流区。
7. 无论是保乳术还是全乳切除术后，内乳放疗的价值不肯定，可选择高危患者内乳放疗，但要权衡正常组织损伤的风险。
以上内容首发于《中国医学论坛报》8月23日B1~3版
作者 | 王淑莲（中国医学科学院肿瘤医院）
编辑 | 水书君（中国医学论坛报）
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