本文原载于《中华心血管病杂志》2019年第1期
本文作者：Räber Lorenz,Mintz Gary S,Koskinas Konstantinos C ,Johnson Thomas W,Holm Niels R, Onuma Yoshinubo, Radu Maria D, Joner Michael ,Yu Bo,Jia Haibo ,Meneveau Nicolas ,de la Torre Hernandez Jose M. ,Escaned Javier ,Hill Jonathan ,Prati Francesco ,Colombo Antonio ,di Mario Carlo,Regar Evelyn ,Capodanno Davide ,Wijns William ,Byrne Robert A ,Guagliumi Giulio
本共识文件是对由欧洲心血管介入协会（European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions，EAPCI）发起组织全球16个国家22名腔内影像学专家的观点进行总结，共识文件共包括两部分，本文为第一部分。本共识全面阐释了血管内影像技术临床应用指征的现有证据，并基于当前临床实践，为介入医生提供了关于血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS）和光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）的应用价值、各自优势和潜在局限性。
一、专家组委员会：遴选标准、组织和共识的撰写
编写共识的专家组成员是根据专家在冠状动脉内影像学方面的权威和影响力，由EAPCI的科学文件和倡议委员会从不同国家和地区遴选产生。在2017年8月的第一次会议中，专家组重点讨论了共识所要涵盖的主要内容、范围和观点以及数据检索的方法，并指派了共识各部分撰写的主要作者。他们查阅了大量的文献[尤其是最近5年内发表的文章、现有证据水平、随机临床试验、荟萃分析、注册研究，包括源于荟萃分析的系统研究（图1）]并草拟了共识文件的纲要。共识稿终版的完成，经过了多次审稿会议和电话会议，以及2次由专家组所有成员参与的校稿工作。总结框内概括了每个章节的要点。文末提供了所有专家组成员、编委会人员及同行评议专家之间的利益关系及其与企业的关系。
图1 血管内超声和冠状动脉造影指导的经皮冠状动脉介入治疗对心血管预后的影响
二、概述
冠状动脉造影是评估冠状动脉解剖结构并指导经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的传统成像手段。然而，冠状动脉造影获得的二维管腔影像并不能直接反映血管壁情况，因此，我们无法通过冠状动脉造影来评估血管的实际大小、斑块特点和支架置入效果。借助IVUS和OCT可获得冠状动脉内影像，为优化支架置入和减少支架相关并发症提供更多有价值的信息[1,2]。术前对管腔尺寸和病变特点进行评估，有助于选择合适的支架型号，并指导支架置入策略。术后的影像评估使术者能够在支架水平评估支架置入效果，指导优化策略。观察性研究[3]、随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）[4]和荟萃分析[5,6]中，越来越多的证据表明IVUS的指导不仅可提高手术即刻效果，还可改善临床预后。尽管如此，冠状动脉内影像学在临床实践中的常规应用仍然有限，并且不同国家和地区的应用情况也存在显著差异[7]。在过去的几十年，IVUS和OCT在技术性能（更高的图像分辨率）和操作方面（更快的回撤速度，自动化的管腔和斑块负荷检测和测量，与血管造影的自动配准）都有了很大提高，使得这两种影像技术成为在常规PCI手术或特殊PCI病例中使用的重要指导工具[7]。
三、腔内影像能够改善PCI患者的临床预后吗？
（一）IVUS与冠状动脉造影比较
在裸金属支架（bare metal stent，BMS）时代，多项RCT表明，与冠状动脉造影指导相比，IVUS指导下的支架置入在降低再狭窄率和靶病变血运重建（target lesion revascularization，TLR）率方面有明显优势，而二者在病死率和心肌梗死发生率方面没有明显差异（表1）[8,9,10,11]。
表1 比较IVUS与冠状动脉造影指导PCI效果的RCT
到了药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）时代，迄今为止已有8个RCT比较了IVUS与冠状动脉造影指导下的PCI效果（表1）[4,12,13,14,15,16,17,18]。在这些研究中，IVUS-XPL[4]（病变长度>28 mm）和CTO-IVUS[12][慢性完全闭塞病变（chronic total occlusion，CTO）]研究表明IVUS的指导明显减少了主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）的发生率。这种获益主要来源于再狭窄所致血运重建率的下降。一项对7个RCT（仅入选接受DES治疗的患者）进行的荟萃分析证实，IVUS指导下DES的置入优于单纯的冠状动脉造影指导，主要体现在减少了MACE发生率（OR=0.60，95%CI 0.46~0.77）、心血管疾病所致病死率（OR=0.46，95%CI 0.21~1.00）以及支架内血栓形成发生率（OR=0.49，95%CI 0.24~0.99）[5]。上述7个RCT的随访时间为12~24个月。另一项荟萃分析纳入了2 345例包括接受新一代DES治疗患者在内的多个RCT[19]，也得到了相同的结果。一项针对复杂病变的RCT的荟萃分析显示，IVUS指导组MACE、TLR和靶血管血运重建的发生率显著减少[20]。另一项最新的荟萃分析纳入了8个RCT，共3 276例患者，也同样证实了IVUS指导下的PCI在减少DES置入后MACE和缺血所致TLR方面优于冠状动脉造影（图1）。
在解释这些临床研究结果时，有以下几点需要注意。首先，大多数单个的RCT结果均显示与单纯造影指导比较，常规使用IVUS指导的PCI有获益的趋势，但差异无统计学意义（尽管IVUS指导可获得更大的术后支架膨胀和面积），这可能是受限于这些研究的统计学效能。此外，这些研究入选的病变相对较简单，而且未预先设定具体的优化方案，也是这些研究的不足之处。实际上，在IVUS指导长病变和CTO患者的研究[12]中，以及纳入了所有相关RCT的荟萃分析[5]中，MACE的发生率都明显减少，但尽管这样，在所有患者中常规应用IVUS是否能够带来临床获益仍有待进一步证实。
值得注意的是，入选研究的患者尽管未达到预先设定的支架优化目标，但还是获得了一定的综合收益（图2）。同样值得注意的是，尽管在影像学指导的PCI中未能达到预先设定的支架膨胀目标，但可以推测这些支架优化目标值的设定确实能够促使术者去尝试达到优化目标，这也潜在地增加了最小支架面积（minimum stent area，MSA）。较高比例的术后即刻优化或者替代优化目标是否会使临床结局不断改善，目前尚不清楚。与单纯目测法比较，系统地应用定量冠状动脉分析以辅助冠状动脉造影指导PCI的潜在效果也是一个未知影响因素。
图2 IVUS指导和OCT指导的PCI对支架膨胀的影响
IVUS指导DES置入的观察性研究显示可减少缺血事件的发生[21]，但由于缺少随机化，在基线资料方面患者的临床特征和病变特征存在显著差异。此外，其他一些没有考虑到的混杂因素也可能不同程度地影响了分组。一项最大的观察性研究（ADAPT DES）入选了8 583例未经筛选的患者，研究显示急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）和复杂病变的患者从IVUS指导中获益最多[3]。同样，一项纳入20个研究（包含3个RCT）的荟萃分析显示[22]，IVUS指导的PCI在降低ACS和复杂病变（左主干、分叉部位、CTO或长病变）患者的病死率和MACE发生率方面有明显优势。
IVUS指导下的左主干PCI：一项小样本的RCT[17]为了研究IVUS指导下PCI的临床价值，分析了123例置入第二代DES的老年患者（年龄>70岁）。在2年随访中，IVUS指导的PCI显著降低了MACE风险，这与TLR发生率明显降低有关[17]。非随机化研究中，大量证据支持在左主干病变中应用IVUS来指导PCI。在最大的一项研究中，研究人员纳入了1 670例使用DES治疗的左主干病变患者进行倾向性匹配分析，发现IVUS指导组3年内MACE（心原性死亡、心肌梗死或TLR）发生率显著降低（11.3%比16.4%，P=0.04）[23]。MACE的减少主要是来源于全因死亡率的减少，而不是心肌梗死或TLR，然而目前关于生存方面获益的机制尚不清楚。这项研究同时还发现IVUS指导的介入手术中，支架尺寸更大、膨胀更充分、支架后扩张比例更高以及双支架技术应用减少，这些都提示IVUS指导的血运重建与MACE发生率降低独立相关，这种现象在左主干远端病变的亚组患者中更显著（HR=0.54，95%CI 0.34~0.90）[23]。一项观察性的MAIN-COMPARE研究也证实了尽管心肌梗死和TLR发生率没有差别，但IVUS指导下的PCI有更低的病死率[24]。一项涵盖了10个研究的荟萃分析显示，IVUS指导的左主干病变介入显著降低了全因死亡、心原性死亡和支架内血栓形成的风险[25]。然而IVUS所带来病死率下降的机制尚不明确，这提示这些研究中的结果可能受残余混杂因素的影响。
（二）OCT与冠状动脉造影比较
目前，OCT指导下介入手术的数据非常有限，同时也缺乏对OCT和血管造影指导下PCI的临床预后进行比较的RCT。一项注册研究发现，经OCT指导下的介入患者，心原性死亡和MACE发生率更低[26]。另一项观察性研究显示，OCT指导下的急诊PCI中，最终的最小管腔直径（minimum lumen diameter，MLD）更大[27]，使用的支架数量更少[28]。非随机的ILUMIENⅠ研究强调了使用OCT进行支架前评估的重要性[29]。与支架置后行OCT检查比较，支架前进行OCT检查可以带来更多手术策略的转变（27%比57%）。
DOCTORS研究随机入组了240例行PCI治疗的非ST段抬高型ACS患者[30]，比较了OCT和造影指导对支架术后即刻血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）的改善情况，结果显示与单纯冠状动脉造影指导比较，OCT指导改善了术后即刻FFR这一主要终点，而这一获益主要来源于对支架膨胀的改善。在OCTACS研究中，100例ACS患者被随机分为2组，分别在OCT或冠状动脉造影指导下进行新一代DES的置入。OCT指导组6个月后支架梁未覆盖比例较低（4.3%比9.0%，P<0.01）[31]。类似地，DETECT OCT研究显示，894例接受OCT指导的PCI的稳定性冠心病患者3个月的支架覆盖率明显提高（7.5%比9.9%，P=0.009）[32]。ILUMIEN Ⅲ研究[33]比较了OCT、IVUS和血管造影指导下PCI在支架膨胀方面的效果。这项研究对于临床预后方面没有足够的统计学效能，它的主要疗效终点是PCI术后MSA，主要目的在于证实OCT在主要终点（术后MSA）上不劣于IVUS，但优于冠状动脉造影。研究结果显示OCT在MSA方面并不优于冠状动脉造影，但是可明显改善最小和平均支架膨胀率，并且减少未处理的夹层和持续性严重支架贴壁不良的发生[33]。在解读这些结果的时候，读者需要考虑以下两个背景：一是该研究入选的病变相对简单，二是3组患者均经过有经验的术者充分优化。目前正在进行的ILUMIEN Ⅳ（NCT0350777/）和OCTOBER（NCT03171311）这两项RCT都在进一步比较OCT和冠状动脉造影指导对PCI的影响。
（三）IVUS与OCT比较
最近有2个RCT比较了OCT和IVUS指导的PCI的替代终点[33]和临床终点[34]。ILUMIENⅢ回答了运用特定的优化方案，OCT指导的PCI是否可与IVUS指导的PCI相媲美[33]。研究共入组450例患者（病变长度中位数为15.5 mm，排除左主干和CTO病变，ACS患者占36%）。与IVUS指导组比较，OCT指导的PCI在主要终点，即MSA方面二者相似。OCT指导组的最小和平均支架膨胀率与IVUS指导组相似，都优于血管造影指导组。OCT组未处理的严重夹层（OCT、IVUS、血管造影组分别为14%、26%和19%；OCT组与IVUS组比较，P=0.009；OCT组与血管造影比较，P=0.25）和严重支架贴壁不良（3组分别为11%、21%和31%；OCT组与IVUS组比较，P=0.02；OCT组与血管造影组比较，P<0.000 1）发生率均低于IVUS和血管造影组。在评价支架膨胀率上，该研究中引入了一个特殊的OCT标准：经后扩张后，支架近1/2段和远1/2段的膨胀率至少达到各自参考节段的90%[33]。值得注意的是，OCT指导的病例中仅41%达到了预先设定的膨胀目标，而与未预先设定膨胀标准的IVUS组比较，MSA的差别非常小。
OPINION研究纳入了829例相对简单病变（病变长度<18 mm）的患者，比较了在靶血管失败的临床终点方面，运用基于管腔方式（根据管腔直径确定支架大小）的OCT指导的PCI在术后12个月内是否不劣于IVUS指导的PCI[34]。这是第一个对临床终点有统计学效能的OCT研究。2组在主要终点方面差异无统计学意义（5.2%比4.9%，非劣效性检验P<0.05）。另外，在8个月时采用定量冠状动脉造影分析评估，2组间支架内MLD相似，再狭窄率相同[34]。
（四）最新循证证据的剖析：腔内影像（IVUS或OCT）与冠状动脉造影的比较
ILUMIENⅢ和OPINION研究一致显示，OCT指导的PCI无论是手术即刻结果还是中期临床预后都不劣于IVUS指导的PCI。尽管我们需要一个单独的RCT来证实OCT指导的PCI在临床终点方面优于血管造影，但以上2个研究提示在一些特定的患者中，针对IVUS的RCT研究中证实的临床获益[5]，很可能也适用于OCT指导。同样，一项最新的网络荟萃分析研究了包括17 882例经血管造影、IVUS或OCT指导下的BMS或DES置入患者在内的17个RCT和14个观察性研究，证实与血管造影指导比较，IVUS或OCT指导明显降低了MACE和心原性死亡发生率，而IVUS和OCT指导没有明显差异[6]。
IVUS和OCT在指导和优化大多数PCI流程方面是等效的（且均优于血管造影），这是专家组的共识。IVUS和OCT都可以对最佳支架置入标准进行评价（支架膨胀、支架贴壁情况和支架术后并发症），以及仅靠冠状动脉造影无法识别的支架失败原因。然而，每种影像手段的优势和局限性都应考虑（表2）[2]。
表2 IVUS和OCT在指导和优化PCI方面的优缺点
由于组织穿透性较差（尤其是在富脂质组织中），OCT在评估弥漫性病变的斑块负荷和血管尺寸[以外弹力膜（external elastic membrane，EEM）为界]方面有一定局限性，这些病变更适合应用IVUS来指导支架尺寸的选择。在指导左主干开口病变（OCT对左主干开口病变的评价比较困难，因为多数情况下开口处很难完全冲洗干净）、CTO病变和肾功能不全患者（减少对比剂用量或零对比剂PCI）的PCI时，IVUS应作为首选[35,36]。而由于OCT的分辨率较高，能更准确地识别一些有临床意义的管腔表面和支架相关的病变特征，如对疑似ACS患者进行血栓和罪犯病变的识别；识别残留的支架边缘夹层、导丝位置是否正确和支架置入后即刻的贴壁不良。OCT对识别上述病变患者的准确性是否可转化为改善患者临床结局尚不清楚。更快的回撤速度、准确的实时在线自动分析功能等优势，使OCT的使用更加简便，而且，OCT解读支架相关的影像（支架贴壁、边缘夹层、膨胀不良、内膜覆盖等）更容易。
对现有研究结果的解读，应结合最优化临床实践标准。首先，更新一代DES的出现和支架置入技术的改进提高了PCI总体的安全性和疗效。在SYNTAX Ⅱ研究中，所有患者前瞻性入组，治疗上采用多种优化手段联合的方案：基于功能学评估决定是否行血运重建、支架置入应用IVUS指导、支架类型采用细杆支架，同时应用最新的CTO开通技术。初步分析显示，与历史对照相比，临床结局明显改善[37]。尽管IVUS指导的PCI作用尚不确定，但它可能对高危人群获得更好的临床预后有一定的贡献，这可能与结合了生理学评估而获得更好的疗效有关。其次，尽管RCT在形成证据等级的推荐方面有重要价值，但也应考虑到进行大型的、有足够统计学效能的RCT用以比较影像学指导和传统PCI的现实局限性。在现有的大型RCT[12]和对所有单病例RCT的汇总分析[5]中，IVUS都有明显的临床获益。第三，冠状动脉内影像学的获益很大程度上取决于术者对影像结果的判读以及如何利用这些信息。仅靠图像获取并不会影响患者的临床预后，要想使患者从影像中获益，需要一定的技巧、准确的影像学判读和对结果的准确判断。因此，在术中进行定量测量，从而建立一套可以用来指导支架置入和优化置入效果的操作流程和标准非常重要。支架膨胀未达到目标值（由各个研究的方案确定）在很多研究中并不少见，这也提示支架前影像学检查对于指导充分的病变准备至关重要。
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