根据麻省理工学院，哈佛大学和达纳-法伯癌症研究所的科学家的一项研究，用于糖尿病，炎症，酒精中毒的药物甚至用于治疗犬关节炎的药物也可以在实验室杀死癌细胞。研究人员系统地分析了数千种已经开发的药物化合物，发现了近50种以前无法识别的抗癌活性。令人惊讶的发现还揭示了新的药物机制和靶标，为加速开发新的癌症药物或重新利用现有药物治疗癌症提供了可能的方法。
“我们发现即使发现具有抗癌特性的单一化合物，我们还是很幸运的，但是我们惊讶地发现了这么多化合物，”查尔斯·A广泛癌症计划的首席科学官兼主任托德·戈鲁布说。 。达娜·法伯（Dana-Farber）的人类癌症遗传学研究人员达纳（Dana），哈佛医学院的儿科学教授。
这项新工作发表在《自然癌症》杂志上。这是迄今为止使用Broad的药物再利用中心的最大规模的研究，该集合目前包含6,000多种现有药物和化合物，这些药物和化合物已获得FDA批准或已在临床试验中证明是安全的（在研究时，该中心包含4,518种药物）。该研究还标志着研究人员首次针对其非抗癌能力筛选了大部分非癌症药物。
从历史上看，科学家偶然发现了几种现有药物的新用途，例如发现阿司匹林对心血管的益处。研究的第一作者，Golub实验室成员，Dana-Farber的肿瘤学家，药物再利用的创始人史蒂芬·科塞洛说：“我们创建了再利用中心，以使研究人员能够以更加刻意的方式做出此类偶然发现。”毂。
研究人员在来自Broad's Cancer Cell Line Encyclopedia（CCLE）的578种人类癌细胞系中的药物重用中枢中测试了所有化合物。研究人员使用Golub实验室开发的一种称为PRISM的分子条形码方法，用DNA条形码标记每个细胞系，从而使他们可以在每个培养皿中将多个细胞系集中在一起，从而更快地进行较大的实验。球队然后暴露条形码的每个池的细胞以从再利用库中的单一化合物，以及测得的癌细胞的存活率。
他们发现了将近50种非癌症药物-包括最初开发来降低胆固醇或减轻炎症的药物-杀死了一些癌细胞，而另一些则无人问津。
如果我们可以服用已经批准用于安全治疗疾病的数千种药物以及已经被研究为潜在药物的其他化合物，并为这些旧药物找到新用途，该怎么办？图片来源：广泛研究所的Scott Sassone
一些化合物以意想不到的方式杀死癌细胞。“大多数现有的抗癌药物都是通过阻断蛋白质发挥作用的，但是我们发现这些化合物可以通过其他机制起作用，” Corsello说。他和他的同事们发现，四种药物中的一些似乎不是通过抑制蛋白质而起作用，而是通过激活蛋白质或稳定蛋白质与蛋白质的相互作用。例如，研究小组发现，近十二种非肿瘤药物通过稳定PDE3A与另一种称为SLFN12的蛋白质之间的相互作用而杀死了表达PDE3A的癌细胞，这是其中一些药物以前未知的机制。
与通过传统的非基于细胞的高通量筛选方法相比，使用该研究基于细胞的方法（测量细胞存活率）更容易找到这些意想不到的药物机制。
在研究中，大多数杀死癌细胞的非肿瘤药物都是通过与先前无法识别的分子靶标相互作用而实现的。例如，最初开发用于人类但被批准用于治疗犬骨关节炎的抗炎药替泊沙林通过击中过表达蛋白MDR1的细胞中的未知靶标而杀死了癌细胞，该蛋白通常会驱动对化疗药物的耐药性。
研究人员还可以通过查看CCLE数据库中包含的基因组特征（例如突变和甲基化水平）来预测某些药物是否可以杀死每个细胞系。这表明这些特征有一天可以用作生物标记，以识别最有可能从某些药物中受益的患者。例如，酒精依赖性药物双硫仑（Antabuse）杀死了携带导致金属硫蛋白耗尽的突变的细胞系。最初开发用于治疗糖尿病的含钒化合物杀死了表达硫酸盐转运蛋白SLC26A2的癌细胞。
Corsello说：“基因组特征为我们提供了有关药物作用方式的一些初步假设，然后我们可以将其运回实验室进行研究。” “我们对这些药物如何杀死癌细胞的理解为我们开发新疗法提供了一个起点。”
研究人员希望能够在更多的癌细胞系中研究重新定位的文库化合物，并使该枢纽发展成为包括更多在人体中经过测试的化合物。研究小组还将继续分析这项研究的数据，并将其与科学界公开共享（https://depmap.org），以更好地了解是什么驱动了化合物的选择性活性。
Corsello说：“这是一个很好的初始数据集，但是将来扩展这种方法肯定会带来很大的好处。”
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