PCI后延长双抗血小板，多久算久？

ACC/AHA关于药物洗脱支架(DESs)经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后双抗血小板治疗(DAPT)持续时间给予的I级推荐是：在急性冠状动脉综合征(ACS)后至少继续使用12个月的DAPT，在稳定的缺血性心脏病中至少在血管再通后继续使用6个月的DAPT。指南还为稳定的缺血性心脏病和ACS患者分别提出了6个月和12个月后继续使用DAPT的IIb类建议，如果这些患者耐受DAPT而无出血事件发生，并且在将来也是低出血风险的话。但，指南并没有提供任何关于DAPT还应该持续多长时间的建议，而是让临床医生与患者一起讨论风险和益处，并进行个体化的抗血小板治疗。因此，在临床实践中，我们经常会看到患者在PCI后接受了好几年的DAPT治疗，因为他们被建议不要中断DAPT。事实上，考虑到在PCI术后早期服用DAPT的重要性，患者不愿意在任何时候停用第二种抗血小板药物。尽管最近进行了多项随机对照研究来评估延长不同持续时间的DAPT，但仍缺乏一个确切的建议。

指南关于DAPT持续时间的证据主要来源于氯吡格雷和早期支架的一些试验。更强大的P2Y12抑制剂，如普拉格雷和替格瑞洛，已经减少了重大心血管不良事件，但出血风险增加。另一方面，新一代DESs由于其较薄的支架钢梁、生物相容性更好的聚合物以及良好的药物洗脱特性，大大降低了支架血栓形成的风险，特别是晚期支架血栓形成。虽然延长DAPT的持续时间与减少再次心肌梗死(MI)和心血管死亡有关，但在主要出血事件中有统计学意义上的显著增加。随着对出血事件的认识日益增多和DES技术的进步，人们认为DAPT的持续时间更短可能更合适。ESC和ACC/AHA指南已经通过将短期DAPT纳入他们的指南，缩短了DAPT最低的绝对时间。然而，关于延长DAPT持续时间在选定患者中的价值仍有待回答。

据我们所知，有4项随机对照研究将标准的12个月DAPT与超过24个月DAPT的疗效和出血预后进行了比较，如下所示：

1、PEGASUS-TIMI 54研究

2、DAPT研究

3、DESLATE研究

4、OPTIDUAL研究

表1

这些研究的摘要见表1（上图）。其中2个研究(DES-LATE研究和OPTIDUAL研究)比较了>24个月的DAPT和12个月的DAPT的主要疗效终点：心血管病死亡/心梗/卒中和死亡/MI/脑卒中/主要出血。另外与其他3项研究不同，OPTIDUAL研究将大出血作为主要疗效终点的一部分，这可能是终点无统计学差异的原因。其余2项研究显示其主要疗效终点绝对风险降低1.6%(DAPT研究：死亡/MI/脑卒中)、1%(DAPT研究：支架血栓形成)和1.3%(PEGASUS：心血管死亡/MI/脑卒中)，也伴随了出血事件的显著增加(DAPT研究和PEGASUS研究的出血绝对风险分别增加了0.9%和1.54%)，但在严重GUSTO或致命出血方面没有统计学上的显著差异。

如上所述，这4项研究中有2项与标准的12个月DAPT相比，>24个月的DAPT主要疗效终点有获益，而另外2项研究无显著差异。这2项获益的研究样本量较大，获益主要是由心梗减少所致，同样也显示出血风险的增加。鉴于这些不同的研究结果，需要知道这些研究之间关键的不同点。首先，最大的随机对照研究-PEGASUS，延长DAPT的药物是联用了替格瑞洛。DE-LATE和OPTIDUAL研究样本量略小，联用的是氯吡格雷。而DAPT研究使用氯吡格雷或普拉格雷。在ACS患者中，替格瑞洛和普拉格雷都比氯吡格雷有更好的心血管终点。因此，不同的结果可能在一定程度上是因为使用了不同的P2Y12抑制剂。

某些高风险的情况，如表现为ACS、复杂的冠状动脉解剖特征、糖尿病或肾功能衰竭，可以影响未来事件的发生率。PEGASUS研究只纳入在登记前1到3年经历过ACS事件的患者，并且有一个额外的高风险特征(年龄>65岁、糖尿病、第二次心肌梗死、多支病变或慢性肾功能不全)。与其他几项患者缺血风险低的研究相比，这可能解释了其主要疗效终点下降为什么更为显著。因此，PEGASUS研究中的事件率远高于其他三个研究也不足为奇的。另外3个研究还有一些类似的关键限制点，只有在过去12个月内坚持使用药物并且无事件发生的患者，才有资格继续使用延长的DAPT。显然研究选择了那些没有大出血，也没有重大不良心脑血管事件的患者。此外，如表1所示，这些研究的患者在因ACS事件接受PCI与无ACS接受PCI的比例也不同。

接受第一代DESs的患者由于内皮延迟、愈合不完全和过敏性，导致支架内血栓形成的风险增高。虽然DAPT降低了这一风险，但第一代DESs有晚期和极晚期支架血栓形成，从而促发了更好的第二代DESs的问世，比第一代DESs更安全。这一点很重要，因为在DES-LATE研究中，≈65%的支架，DAPT研究中的≈40%，OPTIDUAL研究中的≈35%是较老一代(西罗莫司和紫杉醇)的支架，这可能在一定程度上导致了这些研究结果的差异。值得注意的是，在PEGASUS研究中，≈20%的参与者没有植入支架，并且仍然从延长的DAPT治疗中获得了显著的益处。

那么，如何延长DAPT？随着聚合物和支架技术的不断改进，包括超薄支架的发展，不良血栓和心脏事件可能会继续减少。事实上，目前的研究，如HOST-IDEA研究正在招募患者比较不同DAPT持续时间对2种超薄生物降解支架和无聚合物支架。甚至在ACS中，也在倾向较短的DAPT持续时间。最近的一项随机研究正在评估在12个月前用DES治疗STEMI患者中断DAPT的安全性，报告了短于标准12个月DAPT治疗的6个月DAPT方案的非劣效性。

Udell等人的一个荟萃分析表明，在有心肌梗死史的稳定的高危患者中，DAPT延长1年以上可降低重大不良心血管事件，但代价是大出血的风险增加。鉴于心血管事件风险增加的患者通常也有更高的致命出血风险，确定哪些患者将受益于延长的DAPT具有挑战性。一些临床评分可帮助临床医生决定是否继续或停止DAPT。虽然不完美，但DAPT评分是一个经过验证的风险评分，来帮助权衡缺血与出血风险。DAPT评分高的因素包括糖尿病、目前吸烟、既往PCI或先前MI、充血性心力衰竭或左室射血分数<30%、入院时MI、静脉桥PCI和支架直径<3mm；年龄越大DAPT评分越低。除了DAPT评分外，在确定最佳DAPT持续时间时，还应考虑到PCI操作的复杂程度、冠脉疾病负荷和支架类型。PEGASUS研究终点的几个亚组，包括外周动脉疾病、糖尿病和肾功能不全，在延长DAPT的重大不良心血管事件绝对风险有显著降低。表2列出可从延长DAPT的持续时间可获益的临床特征。

表2

总之，使用替格瑞洛或普拉格雷延长DAPT治疗的ACS患者有心血管更多益处，同时伴随出血增加的代价。然而，任何临床医生也会认识到，并非所有出血或ACS事件都有相同的风险。事实上，当讨论DAPT的最佳持续时间时，临床医生和病人共同讨论似乎是合适的。另一方面，临床医生也必须记住，目前缺乏DAPT超过5年的研究。因此，尽管延长DAPT可能是有益的，但超过5年就没有强有力的临床证据。随着药物和支架的不断进步，最佳的DAPT持续时间可能会改变。但在此之前，目前指南支持ACS中持续12个月的DAPT，并根据缺血或出血的个体风险评估进一步调整策略。新的研究将帮助我们进一步了解延长DAPT的风险和好处，特别是使用新一代支架。

【晨读感悟】

1、没有DAPT超过5年的依据。

2、随着药物和支架的发展，有一种倾向于偏短期的DAPT趋势。

3、ACS仍然建议12个月DAPT。

4、延长DAPT研究的入选患者有差异，结论不一致不能说明所有问题。

5、联用更强的抗血小板药物来延长DAPT，比如替格瑞洛，能获益，但有出血增加的代价。

6、以下情况延长DAPT可能获益：ACS、外周动脉疾病、糖尿病、肾功能不全、吸烟、EF＜30%、心衰、PCI手术比较复杂、支架直径＜3mm、静脉桥PCI、旧一代的支架。

7、医生与患者可一起讨论DAPT延长时间。

原文：DOI:10.1161/JAHA.119.012639