作者：黄峻（江苏省人民医院）
2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南（简称新指南）己颁布，全文近5千字，内容丰富，反映了该领域的新进展，适合我国临床医师应用。本文就新指南中慢性心力衰竭（心衰）的药物治疗进行解读，包括收缩性心衰和舒张性心衰。这两种慢性心衰在新指南中分别采用国际上较为通用的名称，即左心室射血分数降低性心力衰竭（HFREF）和左心室射血分数保存性心力衰竭（HFPEF）。
一、药物治疗的现代理念
治疗心衰的传统方法主要是强心、利尿和扩血管，以改善血流动力学状态。近20年研究已证实心衰的发生和发展主要源于神经内分泌尤其是肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统的长期持续性过度激活，导致心肌重构，后者反过来又进一步激活神经内分泌系统，造成恶性循环。心肌重构引起心脏扩大、心功能下降，发生心衰，并最终进展至终末期心衰阶段。因此，现代心衰治疗着重于应用阻断RAAS和交感神经系统的药物。近期又有一个新的理念浮现出来，即在标准抗心衰治疗基础上降低心率治疗可以显著提高疗效（SHIFT试验，2010年），由此单纯降低心率的药物也开始进入心衰处理方案。
二、慢性收缩性心衰的基本治疗药物
慢性收缩性心衰的基本治疗药物可分为两大类，即改善症状但可以长期维持使用的药物（利尿剂和地高辛），以及能够改善预后的药物。后者主要有RAAS阻滞剂如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB），醛固酮拮抗剂，β受体阻滞剂为交感神经系统阻滞剂，这两类均为神经内分泌阻断剂。此外，还有伊伐布雷定为窦房结起搏电流（If）抑制剂，其虽然列为改善预后的药物，但还有争议，临床试验证据还不够充分。
三、慢性收缩性心衰药物治疗的步骤和路径
慢性收缩性心衰药物治疗分五步进行：1.伴液体滞留患者先应用利尿剂；2.继以ACEI或β受体阻滞剂；3.尽快使两药联用，形成“黄金搭档”；4.无禁忌证患者可再加用醛固酮拮抗剂；5.形成“金三角”。如果这3种药已达循证剂量，患者仍有症状或效果不够满意，且窦性心律，静息心率＞70次/分，LVEF<35%，可再加用伊伐布雷定（图1）。
四、ACEI和β受体阻滞剂
ACEI和β受体阻滞剂均为慢性心衰治疗的基石，适用于所有伴症状（NYHAⅡ～Ⅳ级）收缩性心衰患者，均能降低心衰患者的全因死亡率。应从小剂量开始，逐渐递增，直至达到目标剂量，且必须终生应用。
ACEI和β受体阻滞剂何时开始使用？过去主张先用利尿剂，待液体滞留消除才开始加用这两种药物。但这样做可能会推迟ACEI和/或β受体阻滞剂这两种改善预后药物开始应用的时间。因此新指南建议，对于轻至中度水肿，尤其住院可作密切观察的心衰患者，两者可与利尿剂同时使用。对于显著和严重水肿的心衰患者，还是应待利尿剂充分发挥作用，水肿消除或明显消退，血流动力学状态较为稳定后再开始应用ACEI和/或β受体阻滞剂，这样做较为稳妥。
ACEI和β受体阻滞剂孰先使用？新指南提出，哪一种先用均可以。临床医师可根据患者情况酌定。为避免影响血压，两者一般不同时加用，在一种药用至小至中等度剂量，且血压稳定情况下，便可加用另一种药。然后两者交替递加剂量，直至达到目标剂量或最大耐受剂量。
五、醛固酮拮抗剂
此类药传统上仅用于NYHAⅢ～Ⅳ级患者。EMPHASES-HF试验证实NYHAⅡ级患者也可以从中获益，使该药成为ACEI、β受体阻滞剂后又一个可以应用于所有伴症状心衰患者，并可改善预后的药物。同时也成为ACEI、β受体阻滞剂之后加用药物的必然和唯一的选择。临床研究证实该类药的临床应用，包括与ACEI合用是安全的。而且，该药还证实可以降低慢性心衰心脏性猝死发生率，而心衰患者猝死是很常见的。如此良好的效果，终于使醛固酮拮抗剂成为与ACEI、β受体阻滞剂一样不可或缺的心衰治疗药物。心衰基本治疗方案也从“黄金搭档”转变为“金三角”。应用方法：小剂量开始，逐渐加量。依普利酮12.5～25mgqd或螺内酯10～20mgqd。
另外，应该尽早形成“金三角”。这3种药均能降低心衰的病死率；β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂两者都可降低心脏性猝死率。金三角的出现是慢性心衰治疗的重要进步。但也要认识到这3药合用的风险：三者均可降低血压；ACEI和醛固酮拮抗剂两者的不良反应如血钾水平升高、血肌酐升高，甚至肾功能损害等可以相叠加。故需密切观察和小剂量开始逐渐递增剂量，同一天各种药物应用的时间也可以叉开。
六、ARB
此类药在血管紧张素Ⅱ与其受体相结合的水平上阻断RAAS的作用。近十多年所做的ARB治疗慢性心衰的研究，大多取得阳性结果，但也并未证实ARB疗效优于ACEI。新指南要求先应用ACEI，不能耐受ACEI的患者可以改用ARB，这样的建议是合理的。这两类药在心衰治疗中应用的先后次序是历史决定的。
ACEI问世以及开展的证实其有效的临床研究均早于ARB十多年，因而后来ARB治疗心衰的临床研究均必须在应用ACEI的基础上进行，除非患者不能耐受ACEI。换言之，ARB对心衰有益的证据均来自不能耐受ACEI的患者，或来自基础治疗包括ACEI（实际上是这两种药合用）的患者。
ARB的优点是不良反应少，患者耐受性好，适合长期应用，可以预期其应用会日趋增加。新指南着重推荐有较充分循证证据的ARB即缬沙坦、坎地沙坦和氯沙坦3种。ARB也与ACEI一样，需用至目标剂量或最大耐受剂量。晚近发表的HEEAL研究也证实ARB较大剂量（氯沙坦150mg/d）显著优于小剂量（氯沙坦50mg/d）。
七、伊伐布雷定
该药用于心衰的推荐主要基于SHIFT试验提供的证据。在包括利尿剂和金三角的基础治疗下，该药的加用使心衰患者心率降低8～11次/分，而心血管死亡和因心衰住院率较安慰剂对照组显著降低18％。各个亚组结果与总体结果完全一致。在近十多年心衰的临床研究中出现这样明确的阳性结果并不多见。
伊伐布雷定是迄今唯一的一种单纯降低心率药物，并未发现其对心血管系统和心脏功能具有其他影响。因而这一研究结果也提示了一个新的理念，即单纯降低心率治疗对慢性心衰患者可能有益。
应用方法：起始剂量2.5mg，2次/日，最大剂量7.5mg，2次/日，根据心率调整用量，静息心率控制在60次/分左右，不宜低于55次/分。不良反应有心动过缓，光幻症，视力模糊，心悸、胃肠道反应等，均少见。
八、利尿剂
有或曾有过液体潴留的所有心衰患者，均应给予利尿剂治疗（Ⅰ类，C级）。从小剂量开始，可酌情增加剂量，体重每日减轻0.5～1.0kg为宜，直至液体潴留消失，病情控制后以最小有效剂量长期维持，每日体重的变化是最可靠的监测指标。
首选袢利尿剂如呋塞米、托拉塞米，适用于有明显液体潴留或伴有肾功能受损的患者。此类药具有良好的量效关系，原则上剂量可不受限制，但长期使用大剂量并不能使患者获益，反而可显著增加利尿剂的各种不良反应。故目前倾向于推荐使用一个中等度的适当剂量，如呋塞米80～100mg/d。噻嗪类利尿剂仅适用于有轻度液体潴留或伴有高血压的患者。
新型利尿剂托伐普坦系血管加压素V2受体拮抗剂，其特点是排水不排钠，主要适用于常规利尿剂抵抗和顽固性水肿、伴肾功能损害、低钠血症患者。
利尿剂的主要不良反应是电解质紊乱（低血钾、低血钠、低血镁、稀释性低钠血症等）和血容量不足。电解质紊乱可诱发严重的室性心律失常，甚至死亡。血容量不足和血液浓缩会导致低血压和重要脏器的低灌注状态，肾脏的长期或急性严重的低灌注可导致肾功能减退，甚至肾功能衰竭。
九、地高辛
洋地黄类药物中只有地高辛开展过心衰治疗的临床试验，长期应用可降低心衰恶化的住院率，治疗中如撤除已使用的地高辛，反而会导致病情恶化，但该药并不能降低患者的全因死亡率。已用利尿剂、ACEI（或ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，而仍持续有症状的患者可加用地高辛（Ⅱa类，B级）。LVEF≤45％，伴有快速心室率的房颤患者尤为适合。基础血压偏低的患者可考虑早期与利尿剂、ACEI等合用。一般剂量为0.125～0.25mg/d，老年或肾功能受损者剂量减半。
十、其他药物
中药治疗：新指南提到中药治疗心衰取得的初步成绩，并鼓励作进一步的努力。其中，芪苈强心胶囊所做的研究发表在JACC上，得到国际上的认可。但该研究采用替代终点而非临床终点事件，还需要做更多的验证。由于中药对心衰疗效的证据尚不充分，新指南并未作出推荐，但并不排斥各地医师根据自己的经验和研究，选择应用有一定临床疗效的中药，作为心衰的辅助治疗。
能量代谢药物：近几年的研究包括荟萃分析证实曲美他嗪、左卡尼汀、辅酶Q10等可以改善症状，提高心脏功能，甚至还可能改善临床结局，新指南认为这一类药治疗心衰可能很有前景，值得深入探索。但现有的研究样本量小，缺少前瞻性随机对照研究，因而证据强度不够，还不能推荐应用。但对于心衰并发冠心病或病因为冠心病患者，此类药物对冠心病的疗效已得到证实可以应用。
十一、慢性舒张性心衰的处理
新指南更新了诊断标准，诊断舒张性心衰应包括以下内容：1.有典型的心衰症状（如气急）及体征（如水肿，多见于下肢足背和/或胫骨前区域）；2.心脏（主要是左室）未见增大，LVEF≥45％；3.有心脏的结构性改变（如左室肥厚、左房增大）和/或超声心动图上有舒张功能障碍征象；4.符合该病流行病学特征：多见于老年、女性、有高血压病史或心衰的病因为高血压，往往伴糖尿病、肥胖、房颤等；5.心衰的生物学标志物B型利钠肽和/或N末端B型利钠肽原（BNP/NTproBNP）轻至中度升高，或至少在“灰区值”之间。
本病的治疗仍是临床上的一大难题，且近几年该领域进展不大。那些在慢性收缩性心衰中证实有效并推荐的药物如ACEI、β受体阻滞剂等并未显示对本病也同样有效。简言之，迄今尚未有一类药物可以改善舒张性心衰的预后。目前较为普遍接受的治疗方案包括以下要点：
1.缓解症状：主要应用利尿剂消除液体潴留、减少心室容量和左心室的舒张负荷。利尿剂的起始剂量宜小，因为舒张容量微小变化，可引起压力和心脏搏出量的巨大改变，并导致低血压的发生；
2.积极治疗基础疾病：（1）降低血压极为重要，不仅适用于原有高血压的患者，也适合基础血压并不高的患者，其目标水平为≤130/80mmHg。（2）如伴心肌缺血或心力衰竭由冠心病所致，除药物治疗的ABCD方案外，应积极考虑作冠脉血运重建术，视具体情况选择冠脉旁路移植术或PCI术；
3．有效控制各种合并症：（1）要积极处理伴快速心室率的心房颤动。一是尽量转复为窦性节律并长期维持。药物选择胺碘酮为首选，该药在心衰时可以使用，不会诱发或加重心衰。二是对于无法转复和长期维持窦律的患者可应用β受体阻滞剂、地高辛，以及非二氢吡啶类钙拮抗剂，适当控制心室率，并开始抗凝治疗，如口服华法林或新型口服抗凝剂。要将心室率控制得低一点，就需增加药物种类或/和剂量，也就增加了药物不良反应和相互作用的风险。并无证据表明将心率控制更低一点更好，故并不要求严格降低心率，静息状态在80～90次/分即可。（2）伴糖尿病者控制血糖水平十分重要。（3）肥胖者需调整生活方式，并减轻体重使体重指数（BMI）达到标准水平。伴代谢综合征患者需控制各种相关的危险因素。
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