编者按：对于不可根治性切除的晚期结直肠癌，如果原发灶不存在梗阻、出血或穿孔的风险、或相关症状，是否应对原发灶进行切除？本文作者认为，尽管目前尚无高级别循证证据，且原发灶切除术的确存在风险，但更应看到“原发灶切除会给部分患者带来生存期延长和原发灶相关并发症减少等获益”的价值，因此应在综合考虑“原发灶切除的5个因素”前提下，选择最适宜的患者接受治疗。
不可根治性切除的晚期结直肠癌原发灶是否切除的是与非
作者 王晰程 韦青 沈琳 （北京大学肿瘤医院）
在初始发现为晚期结直肠癌中，有10%～20%的患者可直接进行转移灶和原发灶切除的根治性手术；有15%~30%的患者通过转化治疗有潜在转变为可接受 R0 根治术的可能。但是，仍然有约60％的晚期结直肠癌患者没有接受根治性手术的机会。NCCN指南中，对于不可根治性切除的晚期结直肠癌，如果原发灶不存在梗阻、出血或穿孔的风险、或相关症状，并不推荐对原发灶进行切除。
2015年发表在 JAMA Surg的文章发现Ⅳ期结直肠癌的切除率由 1988 年的 74.5％降至２010 年的57.4％，而相对的生存率却从 8.6％升至17.8％；这一趋势在２001—２010年更为明显；故该研究认为是由于2001年后多个治疗结直肠癌药物的出现提高了Ⅳ期患者的疗效，同时原发灶切除率下降了，故Ⅳ期患者的生存期延长与原发灶切除无关。
笔者对此观点持保留态度。首先，JAMA 研究当中未能提供原发灶切除患者和未切除患者的药物治疗情况和分别的生存情况；第二，近 10 年来，内镜下治疗的技术也有了长足进步，故曾经必须通过急诊手术来解决有症状患者的原发灶的比例也会下降；第三，近年来外科微创手术的广泛开展为更多的Ⅳ期结肠直肠癌患者提供了高效安全的手术机会，因此，当前单纯地根据手术量来否定手术价值恐怕难以令人信服。
原发灶切除可能延长患者的生存期
10余年前，即使是晚期结直肠癌，手术切除原发灶也是重要的治疗手段之一。但由于当时结直肠癌的药物仅停留在氟尿嘧啶单药阶段，总体的生存期都在 1 年以内，故外科切除原发灶在晚期结直肠癌治疗中还占据主导地位。而近年来仍有多项研究和meta分析显示，手术切除原发灶可延长晚期患者4～6个月的生存时间。遗憾的是，显示生存获益的诸多研究多为回顾性、单中心研究，从而原发灶切除可能延长患者的生存期的论点未能完全令人信服。
在结直肠癌当中，有两种情况值得我们借鉴。（1）局限性腹膜转移：多个研究支持患者可能从腹膜减瘤术得到生存获益。（2）局限性肝转移：尤其是初始为不可切除的肝转移，通过转化治疗变为了可切除的肝转移，依然有较大比例在切除后还会出现复发。但是目前认为即使出现复发，患者也从手术切除中得到了生存获益。
2. 原发灶切除可能改善患者的生活质量
虽然随着药物治疗的进步，晚期结直肠癌患者生活质量得到了明显改善，依然有 10%～20%的患者因为原发灶相关并发症而需行外科手术或非手术干预。这也提示我们，如果不切除原发灶，在接受后续的全身治疗时，原发灶随时有出现肠道并发症比如梗阻、穿孔、出血或腹腔感染等风险。显然，筛选出这部分人群进行原发灶的切除可能会提高患者后续系统治疗的耐受性并改善生活质量。价值恐怕难以令人信服。
原发灶切除需考虑的因素
通常认为，左半结肠较右半结肠出现梗阻及行急诊手术的比率明显高于右半结肠。一项研究显示，肿瘤位于直肠或肿瘤大于5cm时，容易出现需外科或内镜进行原发灶相关并发症干预的情况。另外一项研究则提示，当肠镜无法通过肿瘤时，患者 1 年内需外科干预的几率较高。故而，左半结肠癌、肿瘤大于5 cm 及肠镜无法通过的患者，都有从原发灶切除术中潜在获益的可能。另外，由于直肠癌的手术风险高于结肠癌，且还存在是否能保留肛门这个重要影响因素，故姑息性放疗也是解除原发灶相关并发症的一个重要手段。
通常在一线治疗期间，病情进展是预后差的一个重要独立因素。因此，原发灶切除也应尽量选择对全身系统治疗敏感的人群。近期多项研究均提示，无论是化疗还是化疗联合靶向治疗，左半结肠癌相对疗效要好。故对于全身系统治疗敏感者，尤其是原发灶来源于左半结肠者，在考虑手术时可以更积极一些。
结直肠癌CMS分子分型表明， RAS及 BRAF 基因均为野生型的患者多属于分子亚型第2组，这个亚型组在出现复发转移后通常生存时间最长。我们可以把原发灶切除看作是在系统治疗之外，为延长无疾病进展时间（PFＳ）的更多一线治疗手段。
借鉴一下结直肠癌肝转移的治疗经验，多数情况手术时机会选择在新辅助治疗后。由此类推，当系统治疗有效后，肿瘤负荷减少，肿瘤细胞倍增比较缓慢时，进行手术会降低术后转移病灶迅速生长的风险。
对于晚期结直肠癌患者来说，手术本身就是姑息性的，故治疗目标就是以最小的代价来完成原发灶切除。
因此，我们应警惕无选择性地进行原发灶切除。显然，对上述 5 个因素如果回答“是”的越多，就越倾向手术。
初诊时为不可治愈晚期结直肠癌患者，直接进行原发灶切除最大的风险就是可能延误甚至丧失系统治疗的时机。一项针对 7 项研究的 Mｅtａ分析提示，对于转移灶的无症状结直肠癌，相对化疗来讲，姑息性切除能导致更多的并发症，总发生率占 11.8%，包括梗阻、出血及脓毒血症，这些主要并发症继而延迟全身化疗，术后的病死率约２.7%。
由于初诊时通常先给予晚期结直肠癌者患者全身化疗联合（或不联合）靶向治疗，故原发灶切除的时机多选择在系统治疗结束后。但是，通常由于患者无明显肿瘤相关症状，原发灶切除相关的围手术期风险和不确定的生存获益，就成为重要的考量因素。尤其是Ⅳ期患者接受过多程化疗，体力和营养状况均比局部进展期患者差，相应的术后并发症和死亡风险也会增加。故原发灶切除时机应谨慎抉择。
综上所述，不可治愈的晚期结直肠癌本身是一个异质性很高的群体，总的治疗原则应该是在多学科讨论下给予个体化的综合治疗。尽管现在无高级别循证医学证据指导如何选择合适人群进行原发灶切除，且原发灶切除术存在延迟全身化疗及手术并发症等一系列风险。但更应看到原发灶切除会给部分患者带来生存期延长和原发灶相关并发症减少等获益。因此我们可以参考原发灶切除的5个因素综合考虑。未来，我们也期待更多的前瞻性研究来提供依据，以指导如何筛选能从原发灶切除得到最大获益的人群。
沈琳
主任医师、教授、博士生导师。现任北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任、I期临床病区主任、北京市肿瘤防治研究所副所长。
王晰程
医学博士，消化肿瘤内科副主任医师。毕业于北京大学医学部、美国霍普金斯大学医学院。主要从事消化系统肿瘤的内科治疗，内镜下诊治，并参与多项多中心临床研究。
（编辑：中国医学论坛报 王迈）
本文原发表于《中华胃肠外科杂志》，《今日肿瘤》获作者授权刊登
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