【引用本文】武爱文，詹天成. 直肠癌侧方淋巴结清扫适应证相关国内外指南解读[J]. 中国实用外科杂志,2018,38(10):1159-1161.
直肠癌侧方淋巴结清扫适应证
相关国内外指南解读
武爱文，詹天成
中国实用外科杂志,2018,38(10):1159-1161
随着全直肠系膜切除（TME）及新辅助治疗的应用，直肠癌的局部复发已得到较好的控制。但目前临床中仍存在两个问题：其一，仍有少数病人出现局部复发，尤其是侧盆壁的复发，多与侧方淋巴结转移相关，而放化疗似乎并不能完全补偿。其二，近年减少放疗应用的研究日渐增多，放疗带来的局部控制优势将有减弱趋势。为减少局部复发，有必要对TME手术范围之外的侧方淋巴结清扫进行探讨。多年来，分别以欧美和日本为代表的双方各执一词，鲜有交融认同，而我国在这方面的研究相对较少，国内同样存在不同的声音。期望未来能够以高质量的研究结果和充分的循证医学证据来准确定义侧方淋巴结清扫的适应证。
作者单位：北京大学肿瘤医院胃肠外科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142
通信作者：武爱文，E-mail：wuaw@sina.com
中低位直肠癌治疗难度大，预后相对较差。因此，针对中低位直肠癌的治疗原则也在不断更新和完善中。从全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）到新辅助放化疗（neoajuvant chemo-radiotherapy，nCRT），目的均是为了降低中低位直肠癌病人的局部复发率，提高远期存活率。目前，TME已成为直肠癌根治术的金标准，但是在TME手术的基础上，是否加行侧方淋巴结清扫（lateral lymph node dissection，LLND），在世界范围内仍然存在较大的争议。本文就不同指南中关于直肠癌侧方淋巴结清扫的适应证相关内容加以解读。
2018版美国国家综合癌症网络（NCCN）直肠癌指南中对于淋巴结清扫有如下描述：（1）对于TME手术范围以外的临床可疑转移淋巴结，可以进行切除或活检。（2）如果临床缺乏侧方淋巴结转移证据，则不推荐进行扩大淋巴结清扫［1-3］。美国结直肠外科医师协会（American Society of Colorectal Surgeons，ASCRS）公布的直肠癌治疗指南中也指出“没有足够的证据支持常规行侧方淋巴结清扫”［4］。2017年，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）发布的最新版直肠癌诊治指南中明确指出，中低位进展期直肠癌病人在实施nCRT后，如果影像学检查仍存在侧方淋巴结肿大且怀疑转移，才可进行LLND；如无以上情况，则不推荐行LLND。
由上述指南中关于侧方淋巴结清扫的叙述可知，LLND在欧洲和美国外科领域并不受重视。西方观点认为：（1）侧方淋巴结特别是闭孔和髂外淋巴结如发生转移，则应定性为远处转移［5］。此类病人已为直肠癌晚期，即使接受LLND，也难以改善病人局部复发和远期生存［6］。（2）直肠癌侧方淋巴结阳性率低，仅为1.9%，常规手术清扫意义不大［5］。（3）LLND增加术中神经损伤和出血的风险，明显延长手术时间，增加术后并发症发生率［6］。（4）欧美国家针对中低位进展期直肠癌采用“新辅助放化疗+TME手术”的治疗模式完全能够替代LLND，达到降低局部复发率，提高无复发存活率的效果［7-9］。基于以上原因，欧美各项指南均不推荐常规进行直肠癌LLND。
相对于欧美，日本对于LLND的态度无疑更加积极。从日本结直肠癌协会（Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum，JSCCR）于2018年发布的结直肠癌治疗指南中不难发现，其关于淋巴结清扫（特别是扩大淋巴结清扫）的内容非常丰富，所占篇幅也明显多于各欧美指南［10］。JSCCR指南中针对LLND的适应证明确描述为：肿瘤下界位于腹膜返折以下且肿瘤浸润深度为T3～T4。对于此项描述，可以理解为，只要病变符合适应证，无论侧方淋巴结转移的证据存在与否，均应进行LLND。对于LLND，指南中也给出了注解：JSCCR一项入组2916例病人的回顾性分析表明，当肿瘤下界位于腹膜返折以下且浸润深度为T3～T4时，侧方淋巴结转移发生率为20.1%，而高位T3～T4期直肠癌的侧方淋巴结转移发生率仅为8%。满足适应证的直肠癌病人接受LLND后，盆腔复发风险减少50%且5年存活率提高8%～9%［11］。研究发现，伴有系膜内淋巴结转移的中低位直肠癌病人侧方淋巴结转移发生率为27%。即使LLND术后盆腔自主神经得以完全保留，病人也有可能出现排尿和男性性功能障碍。
笔者认为，之所以日本指南倾向于常规行LLND，可能与日本所做的大量临床研究奠定的基础密不可分。日本较早的研究报道中，直肠癌侧方淋巴结转移发生率为10.0%，其中T3期转移发生率为13.5%，T4期为29.0%［12］。即使常规检查认为无侧方淋巴结转移的病例中仍会有4%存在隐匿的转移灶［13］。而中低位直肠癌病人侧方淋巴结转移发生率更高，可达11%～23%［14-16］。
纵观近3年来与LLND相关的研究报道，依然是日本占据绝大多数，可见其重视程度。其中，比较著名的是JCOG0212研究，该研究始于2003年，至2010年完成入组，是全球首个关于直肠癌LLND的多中心随机对照临床研究，旨在探讨直肠系膜切除（mesorectal excision，ME；肿瘤远端系膜切除4 cm）是否非劣效于ME+LLND［17］。研究组分别于2012、2016、2017、2018年报道了4篇研究结果，内容涵盖了无复发存活率（relapse-free survival，RFS）、总存活率（overall survival，OS）、局部无复发存活率（local recurrence free survival，LRFS）、不良事件发生率、手术时间、出血量、性功能和泌尿功能等指标［17-20］。该研究对LLND争论的热点问题均有涉及。试验将入组的701例病人分为两组，ME+LLND组351例，ME组350例。须注意，入组的病例术前检查均未发现侧方淋巴结肿大。（1）主要研究终点。5年RFS：ME+LLND组为73.4%，ME组为73.3% （HR=1.07，95%CI 0.84～1.36）。（2）次要研究终点。5年OS和5年LRFS：ME+LLND组为92.6%和90.2%，ME组为87.7%和82.4%，差异无统计学意义（P=0.020）；局部复发率（LR）：ME+LLND组为7.4%（26例），ME组为12.6%（44例），差异无统计学意义（P=0.024）；盆腔侧壁复发率：两组分别为1.1%（4例）和6.6%（23例）（P<0.01）。由以上结果可以看出，虽然两组主要研究终点rfs的数值非常接近，但是95%ci上限为1.36，超过了研究预先设定的非劣效界值1.34。因此，该研究未能达成预期的研究结论，即me手术非劣效于me+llnd手术，且me+llnd组的局部复发率及盆腔侧壁复发率均明显低于me组。另外，jcog0212研究还证实llnd并未增加术后男性性功能障碍的发生率，性功能障碍仅与年龄的增长有关。同样，llnd也并未明显增加术后排尿功能障碍发生率（59% vs.="">
除JCOG0212研究外，近年来日本还进行了多项关于LLND的研究。Ozawa等［21］发现，LLND可以使侧方淋巴结无转移的直肠癌病人生存获益，但对侧方淋巴结已发生转移的病人无影响。Numata等［22］的研究同样认为LLND可以使直肠癌病人临床获益。Yamaguchi等［23］认为Ⅱ～Ⅲ期直肠癌病人可以考虑行腹腔镜LLND，其效果与开腹LLND类似。另一项研究发现，对于未接受过nCRT的低位直肠癌病人，LLND对预后的影响与性别有关，女性病人即使临床未发现侧方淋巴结转移也应接受LLND［24］。鉴于上述研究结果，日本结直肠外科学者对于LLND持肯定态度，认为无论临床是否怀疑侧方淋巴结转移，凡是符合适应证的直肠癌病人均应接受双侧LLND。
直肠癌LLND的价值在我国一直争议不断，我国学者在此方面也作了大量工作，总体和欧美观点近似，并不建议行预防性LLND，而仅建议对明确有淋巴结肿大、高度怀疑转移者进行清扫。近年来，原国家卫生和计划生育委员会、中国抗癌协会和中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）相继发布了各自的结直肠癌诊疗规范或指南。前两者的指南中均未对LLND的适应证和手术方式进行说明，只有CSCO结直肠癌诊疗指南中指出，不建议常规扩大清扫范围至髂血管旁淋巴结，除非临床怀疑有转移［25］。
综上所述，关于直肠癌病人是否进行LLND的争议由来已久，nCRT与LLND能否相互替代，在欧美和日本之间存在完全不同的观念，而我国在这方面的研究相对较少，国内同样存在不同的声音。期望未来能够以高质量的研究结果和充分的循证医学证据来准确定义LLND的适应证。
（参考文献略）
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