《慢乙肝防治指南2015版》：特殊人群抗病毒治疗推荐意见

十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见

1. 无应答及应答不佳患者宜昌市中心人民医院肝病科方清

经过规范的普通IFN-α或PegIFN-α治疗无应答的患者，可以选用NAs再治疗（A1）。在依从性良好的情况下，使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗^{118, 142}（A1）。对于使用ETV或TDF治疗后出现原发无应答或应答不佳的患者，是否需要调整治疗方案目前仍未阐明¹⁵¹。

2. 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者

慢性HBV感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗，尤其是接受大剂量类固醇治疗过程中，大约有20%~50%的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动，重者出现急性肝衰竭甚至死亡。高病毒载量是发生乙型肝炎再活动最重要的危险因素¹⁵²。预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎再活动153。并建议选用强效低耐药的ETV或TDF治疗¹⁵⁴。

免疫抑制药物分为高、中、低风险三类，高风险免疫抑制剂是指引起HBV再激活的可能性超过10%，如B淋巴细胞活性抑制剂( 如利妥昔单抗或奥法木单抗)、蒽环霉素衍生物( 如阿霉素、表阿霉素等)、或类固醇激素如强的松10～20mg/天持续4周以上或甚至更高剂量者。

中风险免疫抑制剂是指引起HBV再激活的可能性在1%～10%之间，如TNF抑制剂（如依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利昔单抗等）、其它细胞因子或整合素抑制剂（阿巴西普等）、酪氨酸蛋白酶抑制剂（伊马替尼等）、类固醇激素<10mg>天但持续4周以上者。

低风险类免疫抑制剂是指可能引起HBV再激活的可能性在1%以下，如咪唑硫嘌呤、氨甲蝶呤等，或口服类固醇激素少于一周^{155, 156}。

对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，并评估接受免疫抑制剂的风险程度。若HBsAg阳性或HBsAg阴性、抗HBc 阳性患者使用高/中风险免疫抑制剂，须给予核苷(酸)类似物预防性抗病毒以预防HBV 再激活，抗病毒治疗需至少维持至结束免疫抑制剂治疗后6个月( 对使用B 淋巴细胞活性抑制剂患者至少为12 个月)。对HBsAg 阳性/抗-HBc 阳性，或HBsAg 阴性/抗- HBc阳性患者使用低风险免疫抑制剂，不建议常规使用预防性抗病毒治疗。对于抗HBs抗体和抗HBc双阳性者在接受一些高、中危类免疫抑制剂尤其是高危类药物时仍有部分患者出现HBV再激活导致肝炎复发，因此仍建议对于这些患者除了应密切监测HBV血清学标志物和HBVDNA外，还应兼顾使用的免疫抑制剂药物的特性和HBV感染后的肝脏疾病状态等，综合评估给予患者制定安全有效的治疗措施^{155, 156}（A1）。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应当继续治疗6个月以上。核苷(酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应注意随访和监测（A1）。

3. HBV 和HCV 合并感染患者的治疗

HBV 合并HCV 感染要综合患者HBV DNA 载量、HCV RNA 载量以及ALT 情况，采取不同治疗方案。对HBV DNA 低于检测下限，HCV RNA 可检出者参照抗HCV 治疗方案（A1）。HBV DNA 和HCV RNA 均可检出，应先用标准剂量PegIFN-αa和利巴韦林治疗3 个月，如HBV DNA 下降小于2log10 IU/mL 或升高，建议加用ETV 或TDF 治疗；或换用抗HCV 直接作用抗病毒药物并加用ETV 或TDF 治疗（A1）^{9, 55, 157-159}。

4. HBV 和HIV 合并感染患者的治疗

对于近期不需要进行抗逆转录病毒治疗（ART）（CD4+T 淋巴细胞＞500/μl），如符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者，建议使用PegIFN-a或ADV 抗乙肝病毒治疗（C1）。对一过性或轻微ALT 升高（1～2×ULN）的患者，建议肝组织学活检或无创肝纤维化评估（B2）。

CD4+T 淋巴细胞≤500/μl 时，无论慢性乙型肝炎处于何种阶段，均应开始ART，优先选用TDF 加LAM，或TDF 加FTC（A1）^{2, 160-162}。对于正在接受ART 且治疗有效的患者，若ART 方案中无抗HBV 药物，则可加用核苷（酸）类似物或PegIFN-αa治疗（C2）。

当需要改变ART 方案时，除非患者已经获得HBeAg 血清学转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前中断抗HBV 的有效药物（B1）。

5. 乙型肝炎导致的肝衰竭

对HBsAg 阳性或HBV DNA 阳性的急性、亚急性肝衰竭患者应尽早应用NAs 抗病毒治疗，建议选择ETV 或TDF。抗病毒治疗应持续至发生HBsAg 血清学转换(C1)。对于慢加急/亚急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者，只要HBV DNA 阳性就应抗病毒治疗；肝脏移植患者只要HBsAg 或/和HBV DNA 阳性都应进行抗病毒治疗，首选ETV 或TDF (A1)^{3, 163-167}。肝衰竭患者抗病毒治疗中应注意监测血浆乳酸水平(C1)。

6. 乙型肝炎导致的HCC

HBV 感染在中国HCC 患者发生中起到重要作用，且多存在肝硬化基础。对于合并HBV感染的肝细胞癌患者，外科手术切除、肝动脉化疗栓塞、放射治疗或消融等治疗可导致HBV复制活跃。较多的研究显示，HCC 肝切除术时HBV DNA 水平是预测术后复发的独立危险因素之一，且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的无复发生存期及提高总体生存率^{168, 169}。因此，对HBV DNA 阳性的HCC 患者建议应用NAs 抗病毒治疗，并优先选择恩替卡韦或替诺福韦治疗(A1)。

7. 肝移植患者

对于HBV 相关疾病接受肝移植的患者，推荐尽早使用抑制HBV 作用强且耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗，以获得尽可能低的病毒载量，防止移植肝再感染。对于移植肝HBV 再感染低风险患者，即移植前患者HBVDNA 不可测，可在移植前直接予恩替卡韦或替诺福韦治疗，术后无需使用HBIG（B1）¹⁷⁰。对于移植肝HBV 再感染高风险患者，术中无肝期给予HBIG，移植后主要抗病毒方案为NAs 联合低剂量HBIG，其中选择ETV 或TDF联合低剂量HBIG 能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发(A1)^170-172。对于已经使用其他NAs药物的患者需密切监测耐药发生，及时调整治疗方案。HBV 相关肝移植患者需要终身应用抗病毒药物以预防乙型肝炎复发（A1）¹⁷³。

8. 妊娠相关情况处理

有生育要求的慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，应尽量在孕前应用干扰素或NAs治疗，以期在孕前6 个月完成治疗。在治疗期间应采取可靠避孕措施(A1)。

对于妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT 轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF 或LDT 抗病毒治疗(B1)。

对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用干扰素治疗，建议终止妊娠（B2）。如应用口服NAs 药物：若应用的是妊娠B 级药物(LDT 或TDF)或LAM，在充分沟通、权衡利弊的情况下，治疗可继续；若应用的是ETV、ADV，在充分沟通、权衡利弊的情况下，需换用TDF 或LDT 继续治疗，不建议终止妊娠（A1）^{174, 175}。

妊娠患者血清HBV DNA 高载量是母婴传播的高危因素之一，新生儿标准乙肝免疫预防及母亲有效的抗病毒治疗可显著降低HBV 母婴传播的发生率。妊娠中后期如果检测HBVDNA 载量大于2×10⁶ IU/ml，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可于妊娠第24～28 周开始给予TDF、LDT 或LAM（A1）。建议于产后1～3 个月停药，停药后可以母乳喂养（C2）。^{16, 176-178}

男性抗病毒治疗患者的生育问题：应用干扰素治疗的男性患者，应在停药后6 个月方可考虑生育；应用NAs 抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明NAs 治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。（C2）

9．儿童患者

儿童HBV 感染者常处于免疫耐受期，通常不考虑抗病毒治疗。对于进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。目前美国食品药品监督管理局批准用于儿童患者治疗的药物包括普通IFN -α（2~17 岁）、LAM（2~17 岁）、ADV（12~17 岁）、ETV（2~17 岁）、TDF（12~17 岁）。临床试验表明普通IFN-α治疗儿童患者的

疗效与成人患者相当。IFN -α用于儿童患者的推荐剂量为每周3 次，每次3~6 MU/m² 体表面积，最大剂量不超过10 MU/m²。但IFN-a不能用于1 岁以下儿童治疗。在充分知情同意的基础上，2~11 岁也可选用ETV 治疗，12~17 岁可选用ETV 或ＴＤＦ治疗(A1)。剂量参照美国FDA 和WHO 推荐意见^{9, 179-181}。 

表7 儿童使用核苷（酸）类药的推荐剂量

10、肾损害患者

核苷（酸）类似物抗病毒治疗是HBV 相关肾小球肾炎治疗的关键，推荐使用强效、低耐药的药物。ＮＡｓ多数以药物原型通过肾脏清除，因此，用药时需根据患者的肾功能受损程度进行给药间隔和/或剂量调整，具体剂量调整方案可参考相关药品说明书。对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB 患者，应尽可能避免应用ＡＤＶ或ＴＤＦ。有研究提示ＬＤＴ可能具有改善eGFR 的作用，但其机制不明。对于存在肾损害风险的CHB 患者，推荐使用ＬＤＴ或ＥＴＶ治疗(B1)^{9, 179-181}

推荐意见：

推荐意见12：经过规范的普通IFN-α或PegIFN-α治疗无应答的患者，可以选用核苷（酸）类药物再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的核苷（酸）类药物治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗。（A1）

推荐意见13：对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc 和HBV DNA，并评估接受免疫抑制剂的风险程度给予相应的处理，包括预防性抗病毒治疗和临床监测。（A1）

推荐意见14：对于HBV 合并HIV 感染者，若CD4+T 淋巴细胞≤500/μl 时，无论慢性乙型肝炎处于何种阶段，均应开始ART，优先选用TDF 加LAM，或TDF 加FTC（A1）。

推荐意见15：对HBsAg 阳性或HBV DNA 阳性的急性、亚急性、慢加急性肝衰竭患者应尽早应用NAs 抗病毒治疗，建议选择ETV 或TDF（A1）。

推荐意见16：对HBV DNA 阳性的HCC 患者建议应用ＮＡｓ病毒治疗，并优先选择恩替卡韦或替诺福韦治疗（A1）。

推荐意见17：对于移植前患者HBV DNA 不可测的HBV 再感染低风险患者，可在移植前予恩替卡韦或替诺福韦治疗，术后无需使用HBIG（B1）。对于移植肝HBV 再感染高风险患者，肝移植后主要抗病毒方案为核苷（酸）类似物联合低剂量HBIG，其中选择恩替卡韦或替诺福韦联合低剂量HBIG 能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发（A1）。

推荐意见18：妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT 轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用替诺福韦或替比夫定抗病毒治疗（A1）。

推荐意见19：对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用干扰素治疗，建议终止妊娠（B2）。若应用的是妊娠B 级药物(替比夫定或替诺福韦)或拉米夫定，治疗可继续；若应用的是恩替卡韦和阿德福韦酯，需换用替诺福韦或替比夫定继续治疗，不建议终止妊娠（A1）。

推荐意见20：为进一步减少HBV 母婴传播，妊娠中后期HBV DNA 载量大于2×10⁶IU/ml，在充分沟通、权衡利弊的情况下，可于妊娠第28 周开始给予替诺福韦、替比夫定或拉米夫定，建议于产后1～3 个月停药，停药后可以母乳喂养（B1）。

推荐意见21：对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1 岁以上儿童可考虑IFN-α治疗。2 岁以上可选用恩替卡韦治疗，12 岁以上可选用替诺福韦治疗(A1)

推荐意见22：对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB 患者，应尽可能避免应用阿德福韦酯或替诺福韦酯。对于存在肾损害风险的CHB 患者，推荐使用恩替卡韦或替比夫定治疗（B1）。