流感是由流感病毒感染引起的急性呼吸道传染病。流感是影响人类生命和健康的重要传染性疾病，为全球公共卫生带来了沉重负担。美国每年季节性流感发病率约为8%，每年430万~1670万次因季节性流感就诊，每年1.4万~7.1万例患者住院治疗[1]。根据美国CDC最新的评估数据显示，流感每年可导致全球291243~645832人死亡[2]。此外，流感病毒肺炎合并细菌感染是导致患者预后不良的重要原因[3-4]。因此，需要警惕流感合并细菌或真菌感染，早期给予合理的感控和干预措施，进而改善重症流感患者预后。
图1 流感病毒示意图
流感病毒学
流感病毒按照其核心蛋白分为4个型别：甲型(A型)流感病毒和乙型(B型)流感病毒每年可引起季节性流行，此外还有丙型(C型)和丁型(D型)流感病毒。甲型流感病毒的基因稳定性差，容易发生突变，是导致季节性流行主要的亚型和全球大流行的惟一亚型[5]。甲型流感病毒属于正黏病毒科，病毒颗粒呈多形性，其中球形直径80~120 nm。根据外膜表面的神经氨酸酶(NA)和血凝素(HA)抗原特性，甲型流感病毒分为不同的亚型。到目前为止，共有18种不同亚型的甲型流感病毒被报道。病毒颗粒内部为核衣壳和核酸，其核酸是由八段单股负链RNA (ssRNA)构成，呈螺旋状对称，直径为10 nm。ssRNA分节段组成，与核蛋白(NP)和RNA聚合酶共同组成了病毒的核心。甲型和乙型流感病毒的遗传物质由8个节段组成，而丙型流感病毒的遗传物质由7个节段组成。每种节段RNA编码对应的蛋白，发挥相应的功能。
流行病学和抗原变化
由于流感病毒的复制无RNA校正酶参与，RNA复制过程中容易出错，致使其发生突变的频率高于其他病毒[6]。流感病毒存在两种变异方式，即抗原漂移(antigenic drift)和抗原转变(antigenic shift) [7]。抗原漂移是流感病毒在复制过程中，HA基因和NA基因发生点突变后累积产生的结果，在甲型流感病毒和乙型流感病毒中均可出现[8]。所以，感染宿主后新复制产生的流感病毒大多都有突变[9]。甲型流感病毒常发生变异，在人群免疫压力下，每隔 2~3年就会出现重要的抗原变异株，导致人群普遍易感，引起季节性流行。2009 年以来，A (H1N1) pdm09、A (H3N2)、B/Yamagata系和 B/Victoria系在人群中共同流行(co-circulation) [10]。同一时期的不同地区，流感病毒的活动强度和优势毒株不尽相同。流感在温带地区每年冬春季周而复始随季节性流行，然而热带地区尤其在亚洲，流感的季节性呈高度多样化，既有半年或全年周期性流行，也有全年循环。
抗原转变是由于流感病毒基因组呈节段性，使得不同亚型病毒同时感染一个细胞时，就可能发生基因重配，导致病毒基因组的较大变化。不同宿主来源的甲型流感病毒可在某些宿主体内发生感染，进而造成病毒基因的重配。如果这种基因重配的病毒恰好具有在人际间有效传播的能力，即可能引起流感大流行。由于其生物学基础，流感大流行无可避免，且无法提前预测[5]，已成为全球广泛关注的重要公共卫生问题。
传染性
患者的呼吸道分泌物中含有大量流感病毒，是主要流感的传染源，主要通过其呼吸道分泌物的飞沫传播。目前认为流感传播可通过大颗粒飞沫(>5μm) [12-13]和小颗粒气溶胶[14-15]。因为大颗粒飞沫不能一直在空气中悬浮，只能短距离传播(约6英尺，1英尺=30.48 cm)，所以大颗粒飞沫传播需要密切接触患者，而小颗粒气溶胶可传播较远距离。流感在发病前的潜伏期和发病期间均有传染性，常见潜伏期为 1~4 d (平均 2 d)。这一特点决定了既容易在家庭、单位、学校、托儿所、老人院广泛地暴发性流行，也容易发生医院感染。另一种潜在传播来源是接触了被呼吸道飞沫污染的表面(如密切接触感染禽类的分泌物或排泄物而获得感染)，研究表明其也含有传染性病毒。
临床表现
流感病毒感染患者主要为呼吸系统感染的临床表现[16]。根据病情严重程度可以分为轻症流感(非复杂性流感，uncomplicated influenza)以及出现肺炎等并发症的住院流感，甚至入住ICU的重症患者。
无并发症的流感 1~4 d (平均2 d)的潜伏期后，出现发热，咳嗽，上呼吸道症状(如咽痛、流涕、鼻塞)和全身症状(如头痛、肌肉疼痛、萎靡不振)。无并发症的流感可能持续1周或更久，通常在2~5 d内逐渐好转。部分患者持续存在无力或易疲劳的症状(称为流感后虚弱)，这些症状可持续数周。
住院流感 流感患者住院主要是因为流感病毒性肺炎，或流感导致慢性疾病急性加重。肺炎是流感的主要并发症，世界银行估计2017年全球流感下呼吸道感染患者的死亡患者高达14.5万[17]。高危人群[儿童、老年人(≥65岁)、孕妇产妇、合并有慢性呼吸系统疾病、慢性心血管系统疾病、代谢系统疾病以及免疫功能低下患者、肥胖患者、居住在疗养院人群]感染流感容易发展为重症。重症患者病情发展较快，通常在发病的4~5 d内快速进展，逐渐出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和多器官功能障碍综合征[18]。
警惕流感继发细菌感染
住院流感患者由于多种因素极易发生细菌和真菌共感染和继发感染[19]，研究显示流感患者共感染和继发感染的发生率高达65% [20]。合并其他病原体感染的患者病死率明显升高[3-4]。2008年Morens等[21]的一项研究让流感合并细菌感染引起广泛重视，其通过回溯抗生素前时代1918年西班牙流感大流行的相关信息，包括对58例尸检标本重新阅片并系统分析了包括8398例尸体解剖数据的109篇文献，结果发现死于1918年西班牙大流感的患者高度一致的表现出严重的细菌感染的征象，从发表的文献中的细菌性和病理学结果可以清楚的发现，大多数死亡患者继发了由常见的上呼吸道定植细菌引发的肺炎。
流感病毒性肺炎合并其他病原体感染(图2)可以分为共感染(co-infection)和流感后继发细菌感染(post-influenza bacterial infection) [22]。其中社区获得性共感染，一般是指入院前社区获得性流感病毒肺炎合并细菌感染，具体的时间限定存在不同定义，目前多指入院72 h或48 h内同时存在流感病毒和细菌感染。流感后继发细菌感染是指病毒转阴后，机体由于病毒感染导致对细菌易感，从而发生的细菌感染。超过72 h发现合并细菌感染，且病毒仍未转阴，目前尚无相应名称，暂且称之为医院获得性共感染，主要发生在入住ICU的危重患者以及免疫低下等患者。社区获得性共感染、医院获得性共感染和流感后继发感染，其病原学分布不同，经验性抗菌药物的选择也应当有所区分。社区共感染的常见细菌主要包括肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、曲霉菌和流感嗜血杆菌等[3]。这些菌群属于鼻腔与上呼吸道内的共生菌群(commensal flora)，健康人体中此三大菌群定殖率一般为20％~50％，通常情况下并不致病，也没有任何症状。但流感病毒如果与这些细菌共感染，则往往会增加其致病性与致死率。继发感染的致病菌与医院获得性肺炎(HAP)和呼吸机相关肺炎(VAP)的病原谱类似。患者住院时间延长，革兰氏阴性杆菌和金黄色葡萄球菌大量繁殖替代正常上呼吸道定植菌，且由于部分重症流感病毒感染患者病情严重，常需要机械通气等侵入性治疗手段，增加继发细菌感染的风险，其病原学和机制与VAP发生基本相同[23]。但流感合并细菌感染并不像HAP和VAP有较为明确的时间界限分为早期和晚期感染。
总结
综上，流感是疾病负担严重的一种呼吸道传染病。由于流感病毒的生物学特点，极易发生变异，可引起季节性流行和可能的全球大流行，需要高度重视其防控和诊治工作。合并细菌感染是重症流感死亡的危险因素，需要早期识别流感共感染，同时加强院感预防继发感染的发生。
参考文献
[1]Uyeki TM, Bernstein HH, Bradley JS, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2018 Update on Diagnosis, Treatment, Chemoprophylaxis, and Institutional Outbreak Management of Seasonal Influenza[J]. Clin Infect Dis, 2018.
[2]Iuliano AD, Roguski KM, Chang HH, et al. Estimates of global seasonal influenza-associated respiratory mortality: a modelling study[J]. Lancet, 2018, 391(10127): 1285-1300.
[3]Martin-Loeches I, J Schultz M, Vincent JL, et al. Increased incidence of co-infection in critically ill patients with influenza[J]. Intensive Care Med, 2017, 43(1): 48-58.
[4]Shah NS, Greenberg JA, McNulty MC, et al. Bacterial and viral co-infections complicating severe influenza: Incidence and impact among 507 U.S. patients, 2013-14[J]. J Clin Virol, 2016, 80: 12-19.
[5]冯子健. 流感、禽流感和流感大流行: 我们准备好了吗?[J]. 中华流行病学杂志, 2018, 39(8): 1017-1020.
[6]Drake JW. Rates of spontaneous mutation among RNA viruses[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1993, 90(9): 4171-4175.
[7]Cox NJ, Subbarao K. Influenza[J]. Lancet, 1999, 354(9186): 1277-1282.
[8] Koelle K, Cobey S, Grenfell B, et al. Epochal evolution shapes the phylodynamics of interpandemic influenza A (H3N2) in humans[J]. Science, 2006, 314(5807): 1898-1903.
[9]Long JS, Mistry B, Haslam SM, et al. Host and viral determinants of influenza A virus species specificity[J]. Nat Rev Microbiol, 2018.
[10]郑建东, 彭质斌, 秦颖, 等. 中国季节性流感防控现状与挑战[J]. 中华流行病学杂志, 2018, 39(8): 1041-1044.
[11]冯录召, 彭质斌, 王大燕, 等. 中国流感疫苗预防接种技术指南(2018-2019)[J]. 中华流行病学杂志, 2018, 39(11): 1413-1425.
[12]Mubareka S, Lowen A C, Steel J, et al. Transmission of influenza virus via aerosols and fomites in the guinea pig model[J]. J Infect Dis, 2009, 199(6): 858-865.
[13]Brankston G, Gitterman L, Hirji Z, et al. Transmission of influenza A in human beings[J]. Lancet Infect Dis, 2007, 7(4): 257-265.
[14] Blachere FM, Lindsley WG, Pearce TA, et al. Measurement of airborne influenza virus in a hospital emergency department[J]. Clin Infect Dis, 2009, 48(4): 438-440.
[15]Wong BC, Lee N, Li Y, et al. Possible role of aerosol transmission in a hospital outbreak of influenza[J]. Clin Infect Dis, 2010, 51(10): 1176-1183.
[16]Paules C, Subbarao K. Influenza[J]. Lancet, 2017, 390(10095): 697-708.
[17]GBD 2017 Influenza Collaborators. Mortality, morbidity, and hospitalisations due to influenza lower respiratory tract infections, 2017: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2017[J]. Lancet Respir Med, 2019, 7(1): 69-89.
[18]国家卫生和计划生育委员会, 国家中医药管理局. 流行性感冒诊疗方案(2018年版)[J]. 中国感染控制杂志, 2018, 17(2): 181-184.
[19]Metzger DW, Sun K. Immune dysfunction and bacterial coinfections following influenza[J]. J Immunol, 2013, 191(5): 2047-2052.
[20]Morris DE, Cleary DW, Clarke SC. Secondary Bacterial Infections Associated with Influenza Pandemics[J]. Front Microbiol, 2017, 8: 1041.
[21]Morens DM, Taubenberger JK, Fauci AS. Predominant role of bacterial pneumonia as a cause of death in pandemic influenza: implications for pandemic influenza preparedness[J]. J Infect Dis, 2008,198(7): 962-970.
[22]van der Sluijs KF, van der Poll T, Lutter R, et al. Bench-to-bedside review: bacterial pneumonia with influenza - pathogenesis and clinical implications[J]. Crit Care, 2010, 14(2): 219.
[23]中华医学会呼吸病学分会感染学组. 中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2018(4): 255-280.
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