钠-葡萄糖共转运蛋白 2（SGLT2）是负责肾脏葡萄糖重吸收的主要转运体，位于近曲小管 S1/S2 段。SGLT2 抑制剂（SGLT2i）可以通过选择性抑制肾小管上的 SGLT2，减少葡萄糖重吸收，排出多余糖分，达到降糖效果。
然而随着研究的深入，人们发现 SGLT2i 除了降糖疗效外，还能够显著降低肾脏疾病风险。
以达格列净为例，除了适用于 2 型糖尿病成人患者，还可用于慢性肾脏病成人患者的治疗：
● 可降低有进展风险的慢性肾脏病成人患者的 eGFR 持续下降。
● 可降低终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭而住院的风险。
那么 SGLT2i 可治疗慢性肾病的机制如何？具体临床应用中又需要注意哪些细节？今天一起来梳理下。
一、机制解析：SGLT2i 可改善高滤过及缺氧状态，为肾脏「双重减负」
高血压、糖尿病、肾小球病等多种疾病可能导致肾小球呈高滤过状态和肾脏缺氧。肾小球高滤过和长期肾脏缺氧会驱动机体发生一系列生理病理变化，导致蛋白尿增加和肾功能降低，进一步加重肾病风险，甚至引发终末期肾病（ERSD）[1,2]。
SGLT2i 可直击上述致病「源头」，双管齐下，达到肾脏保护的作用（图 1）[1]：
一方面可恢复管-球反馈，令流经远曲小管致密斑的 Na 增加，激活致密斑感受器，随后造成腺苷的旁分泌释放引起入球小动脉收缩，收缩入球小动脉，改善肾小球高滤过状态，降低肾小球高压。
另一方面可抑制肾小管重吸收过程，减少 Na /K 泵 ATP 耗氧量，改善肾脏缺氧，为肾脏减负。
图 1 SGLT2i 改善肾小球高滤过和缺氧状态机制[3,4]
二、效果解读：SGLT2i 治疗肾病，尿蛋白和 eGFR 均可获益，安全性良好
SGLT2i 可以通过双重机制带来肾脏保护作用。那么，具体到临床上，其应用效果如何？以达格列净为例，一起来看下具体的应用数据。
《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》公布了 DAPA-CKD 试验中患者尿蛋白水平以及估算肾小球滤过率（eGFR）随治疗时间变化的分析结果，分别从尿蛋白和 eGFR 这两项指标印证了 SGLT2i 达格列净所带来的肾脏获益，并对安全性也做了详细分析。
2.1 达格列净可有效降低 CKD 患者蛋白尿水平，延缓 eGFR 降低
● 蛋白尿方面（图 2）：在总人群中，达格列净组尿白蛋白与肌酐比值（UACR）平均降低 42.9%，安慰剂组 UACR 平均降低 19.2%；与安慰剂相比，达格列净治疗使 UACR 额外降低 29.3%（95% CI -33.1～-25.2，P < 0.001）。此外，达格列净可逆转 CKD 患者的尿白蛋白且延缓恶化[5]。
图 2 达格列净组和安慰剂组治疗 CKD 患者的 UACR 自基线变化[5]
● eGFR 方面（图 3）：达格列净组 eGFR 自基线变化的慢性斜率为 –1.67 ± 0.11 mL/min/1.73m2/年，安慰剂组为 –3.59 ± 0.11 mL/min/1.73m2/年，两组慢性斜率差异为 1.92 mL/min/1.73m2/年（95% CI 1.61～2.24），达格列净组较安慰剂组显著延缓 eGFR 降低[5,6]。
图 3 达格列净组和安慰剂组治疗 CKD患者的 eGFR 自基线变化[6]
2.2 达格列净治疗 CKD 不良事件发生率与安慰剂组类似，安全性良好
在安全性方面，DAPA-CKD 的研究结果也显示，达格列净组和安慰剂组的不良事件和严重不良事件的整体发生率相似，说明达格列净在 CKD 患者中总体安全性良好[6]。低血糖事件方面，达格列净单药治疗严重低血糖发生率为 0.7%，安慰剂组为 1.3%，达格列净不增加严重低血糖风险[6]。
此外，CREDENCE 和 DAPA-CKD 试验还证明，SGLT2i 可以安全使用，并且可以降低肾脏不良事件和肾功能突然下降的风险，即使在急性肾损伤（AKI）高风险患者中也是如此[7]。
DAPA-CKD（HR 0.77，95% CI 0.54～1.10）和 CREDENCE（HR 0.79，95% CI 0.52～1.19）的事后分析结果，见图 4[7]。
图 4 使用 SGLT2i 与安慰剂的 AKI 风险比较[7]
三、应用关注：严格把握适应证，掌握 SGLT2i 用法用量
SGLT2i 显示出了确切的肾脏获益，临床上需要根据患者情况，严格把握适应证，掌握合理的用法用量。
虽然 SGLT2i 是降糖药出身，但由于其肾脏保护作用，因此伴有或不伴有 2 型糖尿病的 CKD 患者，均可使用 SGLT2i[8]。
不过，对于不同 eGFR 水平的 CKD 患者，达格列净的用法用量有所区别[9]：
eGFR ≥ 25 mL/min/1.73m2 ，推荐起始剂量为 10 mg，口服，每日一次。
eGFR < 25 mL/min/1.73m2，不推荐起始治疗，但患者如果正在使用达格列净治疗，可继续口服 10 mg，每日一次。
透析：禁用。
值得注意的是，SGLT2i 可能引起 eGFR 初始一过性下降，这是 SGLT2i 类药物的药理特性，与不良结局无关。为了在治疗前尽量减少 eGFR 的初始降低，可采取相关措施，如减少/停止利尿剂，防止容量减少和避免使用肾毒性药物/造影剂[8]。
此外，SGLT2i 可引起渗透性利尿，可能导致血容量减少。肾功能受损患者（eGFR 低于 60 mL/min/1.73m2）、老年患者或正在服用髓袢利尿剂的患者血容量不足和低血压风险可能增加。具有以上一种或多种特征的患者在治疗开始前，应评估血容量状态和肾功能，并纠正血容量状态。治疗期间应监测低血压的体征和症状以及肾功能[9]。
四、小结
SGLT2i 可通过改善高滤过及缺氧状态的双重机制发挥肾脏保护作用，有效降低 CKD 患者的蛋白尿，延缓 eGFR 的降低，安全性也良好。
具体临床应用过程中，可根据 CKD 患者的 eGFR 水平决定是否给予 SGLT2i，以及制定合适的剂量。此外，SGLT2i 治疗过程中应关注患者的血容量状态和肾功能，合理应对。期待随着人们对 SGLT2i 认识的加深，更多 CKD 患者能从中获益。
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延伸阅读：
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本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：武妙兰
内容审核：龙瑞瑾
参考文献：
[1] Romagnani P, et al. Chronic kidney disease. Nat Rev Dis Primers. 2017 Nov 23;3:17088.
[2] Bae J, et al. Non-Albumin Proteinuria (NAP) as a Complementary Marker for Diabetic Kidney Disease (DKD). Life (Basel). 2021 Mar 10;11(3):224.
[3] Thomas MC, et al. The actions of SGLT2 inhibitors on metabolism, renal function and blood pressure. Diabetologia. 2018 Oct;61(10):2098-2107.
[4] Huang W, et al. Recent Advances in the Emerging Therapeutic Strategies for Diabetic Kidney Diseases. Int J Mol Sci. 2022 Sep 17;23(18):10882.
[5] Jongs N, et al. Effect of dapagliflozin on urinary albumin excretion in patients with chronic kidney disease with and without type 2 diabetes: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Nov;9(11):755-766.
[6] Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, Mann JFE, McMurray JJV, Lindberg M, Rossing P, Sjöström CD, Toto RD, Langkilde AM, Wheeler DC; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436-1446
[7] van der Aart-van der Beek AB, de Boer RA, Heerspink HJL. Kidney and heart failure outcomes associated with SGLT2 inhibitor use. Nat Rev Nephrol. 2022 May;18(5):294-306.
[8] Liew A, Lydia A, Matawaran BJ, et al. Practical considerations for the use of SGLT-2 inhibitors in the Asia-Pacific countries-An expert consensus statement. Nephrology (Carlton). 2023 Aug;28(8):415-424.
[9] 达格列净片说明书.
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