上海交通大学医学院附属瑞金医院 IgA肾病(IgAN)是世界范围内最常见的肾小球疾病,占中国原发性肾小球疾病的45%~50%,约15%~20%的患者在确诊后10~20年进展至终末期肾病。高血压、尿蛋白、肾功能和病理损伤是决定IgAN预后最强和最可靠的危险因子,我们治疗的目标是稳定肾功能(血压<130/80 mmHg和蛋白尿缓解)和减少心血管并发症的发生。现在众多回顾性及非随机对照的临床长期随访显示了激素治疗IgAN的有益作用。激素治疗成人IgAN的RCT结果也肯定了激素治疗在减少蛋白尿方面的作用,但对于是否能够保护肾功能、延缓肾功能进展的结论存在矛盾。
IgAN激素治疗的KDIGO指南和临床研究
对 激 素 治 疗 , I g A N —KDIGO指南中的推荐意见为:(1)建议持续蛋白尿≥1g/d(ACEI或ARB等支持治疗3~6月无效)及GFR>50 ml/min患者接受6个月的激素治疗(2B);(2)临床表现肾病综合征而病理为MCD和IgAN并存的患者,可以按照MCD的治疗原则或用糖皮质激素(2B);(3)急进性新月体性IgAN应用激素联合环磷酰胺治疗,治疗方案与ANCA相关血管炎类似(2D);(4)不建议IgAN患者使用激素联合免疫抑制剂或细胞毒药物,除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化(2D);(5)不建议GFR<30 ml/min的患者使用免疫抑制治疗,除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化(2C)。
现有研究表明,糖皮质激素可以通过非特异性多效作用作用于免疫系统和肾小球系膜细胞、足细胞等,从而起到治疗效果。国外一项激素对IgAN患者蛋白尿的影响研究中发现,激素治疗可以降低68%肾功能衰竭(肾衰)事件,但同时会增加63%不良反应发生风险,可以说激素疗效是获益与风险并存的。Tian L等的一项随访时间超过5年的研究发现,无论是单用糖皮质激素,还是糖皮质激素联用免疫抑制剂,均可减少70%的肾衰事件。
一项平均随访时间4.7年的回顾性队列研究,共纳入1148例患者,最终发现与单用RASI相比,RASI联合糖皮质激素可延缓肾功能恶化,但在亚组分析eGFR>50 ml/min/1.73㎡中,差异并无统计学意义;与单用RASI相比,RASI联合糖皮质激素可延缓尿蛋白定量≥1 g/d患者的肾功能恶化,且获益随尿蛋白水平增加而增大,但在尿蛋白<1 g/d亚组分析中未见到此作用。
Vecchio M等发现,虽然如何优化IgAN的管理现在仍然不明,但糖皮质激素治疗可降低肾脏疾病进展的风险。但是现在的问题是,现有的随机对照试验很少,规模也很小,其试验结果有很高的偏倚风险,特别是研究人员往往会选择性报告,一般不系统地识别治疗相关的危害。亚组分析以确定特定的患者特征,可能预测更好的治疗反应是不可能的。
最新的IgAN治疗临床研究
国际上近年有关激素治疗IgAN的临床研究包括TESTING研究、STOP-IgAN研究和NEFIGAN 研究。
(1)TESTING研究:由北京大学肾脏研究所、乔治全球健康研究所和全世界肾脏研究者之间的合作共同完成的。该研究于2012年5月正式启动,其主要研究结果表示, 在RASI治疗的基础上激素,可以显著减少蛋白尿,减少63%肾衰事件,但增加了4.63倍的严重不良事 件,这提示目前国际肾小球肾炎临床指南仍需要更新。
(2)STOP-IgAN研究:指进展型IgA肾病的支持与免疫抑制治疗,发现在高危IgA肾病患者中加强免疫抑制治疗并不能显著改善预后。免疫抑制治疗在3年内不影响eGFR的下降,只引起蛋白尿短暂缓解,增加不良反应。接受免疫抑制治疗的患者出现更多不良反应,而eGFR的下降率没有变化。3年试验结果表明,糖皮质激素可增加临床完全缓解率3.82倍(全数据集)或4.38倍(有效数据集),但对延缓eGRF下降(≥15 ml/min/1.73m 2 )的影响无统计学意义。
(3)NEFIGAN研究:是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2b期的临床试验,用以评价不同剂量的Nefecon®在治疗原发性IgAN中安全性和有效性。结果显示,与安慰剂比较,Nefecon在9月时显著减少UPCR,UPCR变化曲线提示Nefecon的作用在治疗结束后随访过程中仍持续,且Nefecon可阻止eGFR的下降。在9月组,与安慰剂比较,差异有显著性统计学意义,Nefecon还可稳定患者eGFR水平,因为安慰剂治疗患者出现肾功能下降。
从发病机制看,IgAN是一种主要是由自身免疫性/炎症性肾病,IgAN激素治疗在国际上仍有争议,研究证实激素对蛋白尿治疗和肾功能都有影响,但是需要注意激素的不良反应,尤其是肾功能不全患者来说,应用需谨慎。
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