作者：赵鹏1 蔺莉2 栾景源1 李选1
所在单位：1北京大学国际医院介入血管外科
2北京大学国际医院妇产科
静脉血栓栓塞（venous thromboembolism, VTE）包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis, DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism）。孕产期VTE发生率较高，约为1.2‰，是导致孕产妇死亡的主要原因之一。VTE具有较高的长期致残率，且易复发，严重威胁孕产妇的健康[1]。孕产期发生VTE的风险约为非孕产期的5倍。产前最后2周发生VTE的风险最高。产褥期这一风险较产前继续升高，可达非孕期的10~20倍，甚至更高[2]。
妊娠期发生的一系列生理变化大大增加了VTE的风险，一般认为，使VTE发生风险增加的生理变化主要有以下几方面。（1）孕期血管性血友病因子、Ⅷ因子、Ⅴ因子和纤维蛋白原等促凝血因子增加，同时蛋白C和蛋白S等抗凝因子活性下降，血液呈现高凝状态[3]。（2）孕期子宫增大，压迫下腔静脉及髂静脉，使静脉回流减慢，发生静脉淤滞。由于部分人群左侧髂静脉受腰椎与右侧髂动脉压迫，进一步影响下肢静脉回流，因此，孕期下肢静脉近端的血栓更好发于左侧。（3）无论是阴道分娩还是剖宫产术，在分娩过程中都可能损伤血管，从而增加血栓形成的可能。基于此，孕产期发生VTE的风险较高。鉴于VTE在整个孕期和产褥期都可能发生，因此应当重视评估孕产期VTE的危险因素，采取合理的预防措施。这对于减少孕产妇发生VTE至关重要。
一、VTE的危险因素
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孕前因素
既往VTE病史是孕产期发生VTE的重要危险因素。有VTE病史的孕产妇，VTE发生率为4.27%，约为普通孕产妇的40倍[1]。如果既往VTE是由暂时性危险因素（如大手术或外伤等）引起的，而在孕产期该类危险因素已经消除，则再次发生VTE的风险较低。VTE家族史也会增大孕产期VTE的发生风险。特别是一级亲属50岁以下无诱因发生VTE，或由妊娠、口服避孕药诱发VTE者，本次妊娠发生VTE的风险较高[4]。
易栓症分为遗传性易栓症和获得性易栓症，均可增加孕产期VTE的风险。遗传性易栓症中，导致孕产期VTE绝对风险明显增加的主要因素包括抗凝血酶缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏和纯合型凝血因子Ⅴ Leiden突变，且产后发生VTE的风险明显高于产前[5]。伴有纯合型凝血因子Ⅴ Leiden突变、复合凝血因子Ⅴ Leiden突变和凝血酶原G20210A或严重抗凝血酶缺乏的孕产妇发生VTE的风险较高，尤其是年龄＞35岁者，风险更高[6]。
有研究发现，抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome, APS）也会增加孕产期VTE的风险，尤其是抗磷脂抗体（包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物和抗β2-糖蛋白1抗体）阳性的患者具有更高的风险[7]。
VTE的其他危险因素还包括年龄＞35岁、肥胖（体重指数＞30 kg/m²）、吸烟、下肢静脉曲张、服用口服避孕药、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、肾病综合征、癌症和镰状细胞病等[2,8]。
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产科因素
剖宫产术后VTE发生率为3‰，约为阴道分娩的4倍，且独立于其他VTE风险因素。研究发现，急诊剖宫产术后VTE的发生风险高于择期剖宫产术[9]。出血事件可增加VTE的风险，这可能与凝血系统激活有关。对于孕产妇而言，产前和产后出血都会增加VTE的风险。出血量＞1 000 ml时VTE的风险明显增加。而需要输血或行产科手术的患者，发生VTE的风险更高[7]。发生出血事件时，难以应用抗凝药物预防VTE，这也进一步增加了VTE的发生风险[10]。另外，有研究表明，多胎妊娠、子痫前期和产程延长（超过24 h）也会增加孕产期VTE的发生风险[2,7]。
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其他因素
研究发现，接受IVF的女性孕期发生VTE的风险较自然妊娠的女性大约增加了1倍，其中孕早期的风险可增加5~10倍。合并卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS）的患者VTE风险更高[11]。OHSS（尤其是中重度OHSS）患者，更易发生VTE[12]。早孕反应较重的孕妇，因剧烈呕吐可导致严重脱水，从而增加了VTE的风险。这可能与是否采取静脉补液等处理有关。长期卧床（超过3 d）可导致静脉淤滞，增加VTE的风险[13]。基于我国很多地区目前仍有“坐月子”的传统，因此这一因素也应得到充分的重视。另外有研究表明，孕产期进行外科手术、住院、感染和长途旅行（旅行时间＞4~6 h）也是孕产期VTE的危险因素[2,7,13]。
二、VTE的风险评估
早期识别与动态评估孕产期VTE的风险，是减少VTE发生的关键。由于不同孕产妇的危险因素不同，且每个因素的危险程度也不同，因此建议评估孕产妇发生VTE的风险，根据评估结果采取相应的管理措施。另外，孕产期不同阶段的危险因素也有差别，需要进行动态评估。
目前国内尚未发布孕产期VTE风险评估的指南或专家共识。国外已经发布的一些指南，对于VTE的风险评估的主要建议包括（1）所有孕妇应在孕期接受VTE危险因素的标准化评估。（2）评估应在确诊妊娠后尽早进行。如果孕产妇因任何原因住院或合并其他并发症，应重新进行风险评估。（3）分娩时或产后需立即重新进行风险评估[7,10]。值得注意的是，部分VTE患者并无明显临床表现。对于否认有VTE病史，但有VTE家族史或易栓症等的高危人群，完善下肢静脉多普勒超声可能检出陈旧性血栓，这也提示既往VTE病史[14]，应警惕静脉血栓复发。
三、VTE的预防和处理策略
预防措施
目前用于孕产期VTE预防的措施包括物理和药物预防。物理预防包括辅助性间歇气动加压和抗血栓弹力袜，但美国妇产科医师学会和英国皇家妇产科学会的指南均认为物理预防仅在存在药物预防禁忌的情况下应用，或联合药物作为预防应用，而不建议单独用于孕产妇VTE的预防[7,15]。此外，研究表明，在接受药物预防的VTE高危患者中，联合使用辅助性间歇气动加压与单纯应用药物预防相比，并未明显降低下肢近端DVT的发生率[16]。
药物预防即应用抗凝药物。目前各指南均推荐首选低分子量肝素（low molecular weight heparin, LMWH）抗凝，具体剂量应根据患者体重进行调整。同时，这些指南也指出，孕产妇应避免使用新型口服抗凝药，即非维生素 K 拮抗剂类口服抗凝药（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants, NOACs）[7,10,15]。开始应用抗凝药物预防VTE之前，需要评估出血风险，即评估产前或产后活动性出血，或因前置胎盘、获得性或遗传性出血性疾病、活动性消化性溃疡或溃疡性消化道疾病等导致出血的风险。应用LMWH期间不需要常规监测抗Ⅹa因子活性[17]。
虽然与应用肝素相比，应用LMWH者发生肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）的比例更低，但仍需警惕。对于孕产期VTE高危，且情况复杂，或需行剖宫产者，可联合血管外科、麻醉科等专科医师进行多学科会诊，共同制定个体化血栓预防方案，从而保障孕产妇的安全。
VTE的诊断
VTE常见的临床症状，如下肢肿胀和呼吸困难等，在正常妊娠时也会存在。所以不能忽视这些症状，可以应用Wells评分对患者进行评估[18]。目前国外指南均建议孕期不要使用D-二聚体排除肺栓塞[19]。而对于D-二聚体水平升高或Wells评分认为发生DVT可能性较大的患者，需进一步行下肢静脉彩色多普勒超声，以诊断或排除DVT。计算机断层肺血管造影（computed tomographic pulmonary angiography, CTPA）是诊断或排除肺栓塞的主要方法，但是需要考虑X射线对胎儿的影响。妊娠适用的YEARS诊断方法可以安全排除妊娠期急性肺栓塞，并可以减少32%~65%的孕妇接受CTPA检查[20]。必要时还可考虑使用低辐射剂量进行检查，或通过其他诸如超声心动图或MRI等检查手段辅助诊断。
VTE的治疗
对于孕产期诊断VTE，且没有抗凝禁忌证的患者，需要第一时间接受抗凝治疗，治疗首选药物为LMWH。目前指南推荐，抗凝至少应持续到产后6周，停用抗凝药物前，应由血管外科医师进行评估，以决定是否需要进一步治疗[17]。华法林有胎儿致畸的风险，一般应避免在妊娠期间使用[19]。但该药物不经乳汁分泌，因此可用于产后抗凝。使用华法林期间，需监测国际标准化比值[7]。
四、展望
出血和静脉血栓栓塞是导致孕产妇死亡的重要原因。通过多年来的努力，在我国，因产科出血导致的孕产妇死亡率已有不同程度降低，但VTE的发生率并未显著降低。VTE在急性期可发生下肢肿胀、疼痛或肢体缺血等症状，严重者可危及生命，远期还可导致VTE复发、血栓形成后综合征或肺动脉高压等慢性疾病，严重影响患者的生活质量[21]。临床上应该加强VTE的防治工作，提高对孕前即存在的VTE风险因素的认识，在妊娠后尽早进行风险评估，进行分层管理，从而努力降低孕产期VTE的发生率。目前我国尚无完整的孕产妇VTE防控管理体系。期待产科和血管外科等相关学科专家能尽早制定适于我国孕产妇VTE防治的相关指南或共识，以减少VTE的发生，使更多的孕产妇从中获益。
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