一、概述 色素沉着绒毛结节性滑膜炎（Pigmented villonodular Synovitis，PVNS），是一类发生于滑膜组织的软组织肿瘤。1941年，Jaffe和他的同事首次使用了色素沉着绒毛结节性滑膜炎（PVNS）这个术语，这个疾病名称至今仍存在临床诊疗过程中。目前，随着医学界对这一疾病组织病理学认识的不断加深，更确切的命名为：“腱鞘巨细胞瘤”（Tenosynovial Giant Cell Tumor，TGCT）。WHO-2013版本和WHO-2020版的骨与软组织肿瘤分类中将这一疾病分为局限性腱鞘巨细胞瘤（Local Tenosynovial Giant Cell Tumor，L-TGCT）和弥漫性腱鞘巨细胞瘤（Diffuse Tenosynovial Giant Cell Tumor，D-TGCT）。前者范围较为局限，多数发生在关节外，多见于指趾腱鞘；后者范围广泛，以关节内多见，弥漫性分布，也就是“色素沉着绒毛结节性滑膜炎”，具有侵袭性和易复发的特性。两者都是由滑膜样单核细胞增生为主引起的病变。此病好发于20岁~40岁青壮年，近年美国的流行病学统计结果显示约为1.8/100万。 本期精读，由复旦大学附属华山医院陈飞雁主任对「色素沉着绒毛结节性滑膜炎」进行详细讲解。 点击下方小程序 查看「色素沉着绒毛结节性滑膜炎」 完整内容↓ 二、流行病学 腱鞘巨细胞瘤是一种相对少见的软组织肿瘤，国外研究显示发病率约为1.8/100万，而国内暂无较为准确的发病率报道。其中以色素沉着绒毛结节性滑膜炎（PVNS/D-TGCT）更为常见，且PVNS常为单关节发病，膝关节发病率最高，约占总发病率的73.84%。局限性腱鞘巨细胞瘤（L-TGCT）则常累及手指，约占总发病率85%。 三、解剖学 最常见于膝关节及周围（约占60%）、其次为足踝部（16%）、髋关节（11%）、及其他关节（13%）（图1）。 图1 PVNS在各关节的部位分布图 四、病因学 PVNS（TGCT）的病因与发病机制至今仍不甚清楚，学界有一些不同的看法与争议。目前认为可能与创伤、炎症、肿瘤相关。 1. 创伤： 因早期腱鞘巨细胞瘤病灶中含有大量的含铁血黄素，且半数患者有明确的创伤史。故有学者认为其发病可能与创伤引发的关节内出血有关。 2. 炎症因素： 因腱鞘巨细胞瘤的病灶中存在大量的慢性炎症细胞，D-TGCT（或PVNS）常被认为存在炎症反应性增生过程。慢性炎症能引起关节内出血，并破坏巨噬细胞处理铁的能力，导致铁超载。此外，大量铁沉积又可刺激巨噬细胞转化为B细胞与成纤维细胞。 3. 肿瘤学说： 近年来越来越多的证据表明，弥漫性腱鞘巨细胞瘤D-TGCT更可能为肿瘤起源。研究发现，大部分D-TGCT病例存在染色体易位，如1号染色体上的集落刺激因子（CSF-1）与2号染色体上的COL6A3融合，导致CSF-1R过表达。 五、临床表现 PVNS（D-TGCT）通常起病隐匿，进展缓慢，临床表现缺乏特异性。因滑膜增生与大量积液，反复陈旧性出血，患侧膝关节可出现肿胀（86%）、关节活动受限（64%）、关节僵硬（73%）、关节疼痛（82%）、以及关节不稳（64%）。体检时可发现浮髌试验（ ），关节活动受限，髌上囊或腘窝可触及肿块，膝关节穿刺抽液可发现暗红色陈旧出血样关节液。此外，PVNS具有局部侵袭性，可出现骨质侵蚀、全滑膜病变等引起关节完全破坏，并具有明显的复发倾向，甚至出现远处转移（常见部位如肺）与发生恶变。 本病在临床表现上无特异性，早期易与关节其他炎症或创伤导致的滑膜增生滑膜炎、关节肿胀相混淆，因而影响诊治。 六、诊断与鉴别诊断 ▌诊断 PVNS起病隐匿，临床症状缺乏典型性，早期容易漏诊甚至误诊，其确诊需要结合临床表现、影像学检查、术中直视观察与病理学检查。 1. 临床表现：见上述。 2. 影像学检查： (1)X线检查： 早期、中期的腱鞘巨细胞瘤患者，X线表现多无特异性。晚期X线下可表现为骨侵蚀，软骨下骨囊肿等。X线的早期诊断意义较低。 (2)CT检查： CT对腱鞘巨细胞瘤病变有早期诊断价值，尤其是骨质侵蚀破坏的范围与细节优于X线检查。CT检查也能显示关节积液、滑膜增厚和滑膜结节突起等，但对于软组织检查弱于MRI检查。 (3)MRI检查： MRI检查对于腱鞘巨细胞瘤患者的术前诊断、手术计划以及术后随访评估有着重要意义。腱鞘巨细胞瘤患者，尤其是弥漫性腱鞘巨细胞瘤患者（D-TGCT）滑膜结节内毛细血管广泛增生、反复出血，含铁血黄素不断沉积。因含铁血黄素具有磁性，滑膜内病灶在T1，T2相上均表现为不均匀的低信号，其中，T2低信号是TGCT的特征性表现，是重要诊断依据。此外，MRI对及时诊断术后TGCT的复发有重要价值（图2、图3）。 图2 PVNS膝关节X线片及CT，可见关节周围骨侵蚀（33%~56%）及邻关节骨囊肿 图3 膝关节PVNS的MRI，可见关节内多发团块状结节，边界不清。T2W/FSE可见高低不等混杂信号 3. 术中直视观察： PVNS的特征较为明显，关节腔内可见大量棕黄色带绒毛的滑膜增生，关节液常呈血性或深褐色，滑膜组织肥大增厚明显。此外，病变滑膜与正常滑膜常无明确界限。有时，可见局部软骨、骨质破坏。术中直视（关节镜或切开手术，图4）的特征能极大地辅助诊断。 图4 膝关节PVNS，膝关节镜下可见髁间窝大量黄褐色绒毛状病变滑膜增生（左）；腘窝开放手术可见黄褐色团块状病变滑膜（右） 4. 病理学检查： (1)PVNS（D-TGCT）的滑膜组织表现为弥漫性增厚和大量绒毛状结构，绒毛甚至可融合成肉芽肿性结节，绒毛混杂，色素沉着明显。关节液多为深棕色液体或血性关节液； (2)镜下，可见绒毛内含扩张毛细血管以及弥漫的单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、泡沫细胞等聚集，并可见吞噬了含铁血黄素的巨噬细胞。这是诊断TGCT的关键（图5）。 图5 低倍镜下（*20倍，左）可见多个不同的断面：条索状、团块状；高倍镜（*40倍，右）下可以看到仍然是滑膜样单核细胞增生为主，其间有大量含铁血黄素沉积 ▌鉴别诊断 PVNS需要与慢性滑膜炎、滑膜肉瘤等相鉴别。 1. 慢性滑膜炎： 多为滑膜受到刺激产生炎症导致，存在一定的关节损伤病史，同时，慢性滑膜炎MRI表现没有典型的形态不规则T1WI和T2WI低信号团块。 2. 滑膜肉瘤： 存在恶性生长特征，且一般肿块体积较大，邻近虫蚀状骨质破坏或压迫呈透亮区，CT或MRI增强检查时肿块明显强化。 七、治疗方式 虽然PVNS一般不造成致命后果，但本病生长具有交界性特征，病变相对弥漫，常累及全关节滑膜甚至侵蚀部分骨质，通常手术较难彻底切除病变滑膜。相对预后不佳，且容易复发，复发率可达20%~50%。目前，手术切除是治疗PVNS的主要方法，手术联合辅助放疗是PVNS治疗的“金标准”。 ▌手术治疗 关节镜手术具有微创、术后恢复快等优点，但对于膝关节腘窝及关节外的病灶切除困难，此外髋关节的后内侧病灶也是关节镜手术操作难以达到的部位，因此关节镜下病变滑膜切除存在局限性。传统开放手术术野显露大，能尽可能切除病变滑膜组织，但对于膝关节外侧间沟、髁间窝交叉韧带间隙等“死角”的病变滑膜切除也存在困难，同时开放手术存在创伤大、术后关节容易僵硬、康复困难等缺点。因此，关节镜联合开放手术广泛应用于PVNS的手术治疗。关节镜下，可对关节滑膜进行刨削清理，内外侧间沟和髁间窝等“死角”病灶可以清除，而对于腘窝、关节外、髋关节内后腔隙等部位的病灶，开放手术可以解决关节镜操作的“盲区”。 对于反复复发，关节面侵蚀破坏广泛，关节功能严重受损的患者，可行关节融合手术或关节置换手术，目前多主张行关节置换术（保留功能）（图6）。 图6 男，29岁，右髋关节PVNS，第二次手术后复发。右髋疼痛功能障碍。X线片及MRI可见右髋关节间隙破坏，股骨头塌陷，邻关节多发囊变，关节内滑膜异常增生。行滑膜切除，人工全髋关节置换术 ▌放射治疗 1. 因PVNS存在广泛弥漫、侵袭性生长以及转移复发的特点。开放手术或关节镜手术均难以彻底清除病变滑膜，术后有一定的复发率。因而，放疗常作为PVNS的术后辅助治疗。 2. 研究发现，采用术后放疗作为辅助治疗，复发率明显降低，关节功能明显改善。一般放疗在术后6周~8周开始，推荐剂量为30~35Gy，分3周~4周完成。 ▌生物治疗与靶向治疗 针对反复复发无法进行手术或放疗的PVNS的生物治疗研究，包括肿瘤坏死因子TNF阻断剂，酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼、尼罗替尼等。有研究发现，PVNS患者存在染色体畸变，1号染色体短臂P11-13区异位到2号染色体长臂q35-37区，而1P13断裂点上的集落刺激因子CSF1基因融合到2q35区COL6A3启动子上，PVNS肿瘤细胞的大多数表达集落刺激因子受体（CSF1R），从而产生肿瘤景观效应。近年来CSF-1R位点的靶向抑制剂，在PVNS治疗研究中取得了一定的进展，其中培西达替尼（Pexidartinib，PLX3397）于2019年获FDA批准，作为第一个可用于严重难治性PVNS（手术治疗无效，伴有严重发病率或功能受限的症状性TGCT）的治疗。此外，国内外其他的CSF1R靶向药物研究也在推进中。在研究随访中，这些药物表现出了较为积极乐观的治疗效果。但是靶向药物的持续效应有多久、用药周期、疗程，以及相应的副作用和并发症等问题，还需要进一步深入观察研究。不管怎样，生物靶向治疗为PVNS的临床治疗带来新的视野与选择。 八、并发症 本病的合并症主要是长期反复发作导致的关节退变毁损，以及手术或放疗相关的关节功能受限、关节僵硬等，少数可发生远处转移。 需要通过及时诊断、规范手术、辅助放疗等降低总体复发转移的发生率，避免多次手术、多次大剂量放疗等对关节功能、关节活动的不利影响。避免合并关节功能受限的发生，提升整体诊治效果。 九、预后 腱鞘巨细胞瘤（T-GCT）作为相对少见的软组织良性肿瘤，因分型而有所差异。 其中色素沉着绒毛结节性滑膜炎/弥漫性腱鞘巨细胞瘤（PVNS/D-TGCT），相对于局限型（L-TGCT）而言预后不佳，复发率在20%~50%之间，术后复发与反复手术将导致关节功能受限；部分患者出现远处转移后，将进一步影响生存质量。
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