八一八奥希替尼(AZD9291)作用机制你才知道奥希替尼的疗效原来如此神奇

(图一：奥希替尼化学结构式)

肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因，约80％-85％的患者患有非小细胞肺癌（NSCLC），并且对于使用传统化疗剂治疗的晚期疾病患者的预后不良。NSCLC的遗传驱动因子的发现证明了精确医学在遗传定义的肿瘤中的作用，最重要的驱动因素是EGFR基因的突变，其发生在10％-35％的NSCLC患者中。敏化突变“在EGFR（EGFRm+）中指外显子19缺失和外显子21的L858R点突变。

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已经彻底改变了EGFRm + NSCLC的治疗。 EGFRm+的患者可以用第一代EGFRTKIs例如特罗凯和易瑞沙治疗获得良好的缓解。遗憾的是，尽管最初的益处，大多数患者在1年内发展出耐药性，其中约60％通过第二位点EGFR点突变，发生在外显子20内的T790M突变。然而，具有由T790M介导的获得性抵抗的NSCLC患者的治疗策略仍然有限。虽然第二代EGFRTKIs，如阿法替尼，达克米替尼和neratinib（来那替尼）证明在临床前模型中对T790M有希望的活动，他们没有克服患者的T790M介导的耐药，由于非选择性抑制野生型的剂量限制毒性，因此仍然存在对能够更有效靶向T790M同时避免野生型EGFR的药物的显着需求.近来，已经开发并显示了第三代EGFR抑制剂，包括奥希替尼(Osimertinib,AZD9291)，WZ4002和CO-1686对包含T790M突变的细胞系和鼠模型有效，而对野生型EGFR不起作用.这些突变选择性抑制剂可以代表一种有希望的方法来克服NCSLC患者中T790M介导的抗性。

奥希替尼(Osimertinib，或称AZD9291)，是一种由阿斯利康开发的新型EGFR抑制剂，其结构和药理学与其他第三代EGFRTKIs不同. 它显示T790M /L858R蛋白比野生型EGFR选择性高200倍，已经被列为快速发展的“突破”化合物，在第一代EGFRTKI患者中进展的T790M阳性NSCLC患者中表现出了完美的客观缓解率（ORR）.奥希替尼获得了第一个全球批准：美国食品和药物管理局于2015年11月批准奥希替尼用于转移性、身治疗进展的EGFRT790M阳性NSCLC患者。

（奥希替尼作用机制：通过C797氨基酸共价键，奥希替尼可靶向EGFRT790M突变，从而抑制调节不同细胞过程的几种下游途径，例如RAS / RAF / MAPK和PI3K /AKT，包括DNA合成和增殖。)

奥希替尼结构和作用机制

奥希替尼是一种单苯胺基 - 嘧啶小分子。 甲磺酸奥昔美滨的分子式是分子量为596g / mol的C 28 H 33 N 7O 2·CH 4 O 3 S，化学名为N-（2- {2-二甲基氨基乙基 - 甲基氨基} -4-甲氧基-5 - {[4- -甲基吲哚-3-基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）丙-2-烯酰胺甲磺酸盐，其如图1所示。奥希替尼通过C797氨基酸共价键不可逆地结合EGFR的某些突变形式（L858R，外显子19缺失和含有T790M的双重突变体），其浓度比野生型EGFR低大约9倍。然后，调节不同细胞过程的几种下游途径，例如RAS /RAF / MAPK和PI3K / AKT合成和增殖，可以被抑制，这在图2中示意性地说明。因此，奥希替尼作为新的和选择性的第三代EGFR TKI靶向EGFRT790M突变，而野生型EGFR不起作用。

奥希替尼药效学

在含有EGFRm+和T790M突变细胞系的两种EGFR细胞中奥希替尼有效抑制EGFR磷酸化。但是它在抑制野生型细胞系中EGFR的磷酸化方面效力较小。外显子19缺失和L858R/ T790M的IC 50（50％抑制浓度）值分别为12.92nM和11.44nM，而野生型EGFR的IC50为?493.8nM。这意味着奥希替尼可以更有效地抑制磷酸-EGFRL858R，外显子19缺失和含有T790M的双突变体与野生型EGFR相比.AZ7550和AZ5104是奥希替尼的两种药理学活性代谢物。前者与奥希替尼具有非常相似的特征，但与野生型EGFR相比，后者表现出与母体药物相比降低的选择性裕度.11一致地，当奥希替尼是EGFRm+ NSCLC患者的二线治疗时，具有可检测的血浆水平的EGFR T790M DNA的患者具有比那些没有可检测的血浆（85％vs33％）大于两倍的临床缓解率。