作者：王国栋 武爱文 李子禹 张连海 季加孚
单位：北京大学肿瘤医院
季加孚教授，北京大学肿瘤医院、北京大学临床肿瘤学院院长，北京市肿瘤防治研究所所长，教育部恶性肿瘤发病机制及转化重点实验室主任。大外科主任，胃肠肿瘤中心主任，国家药物临床试验机构主任，生物样本库主任，胃肠肿瘤转化研究实验室主任。现任中国抗癌协会副理事长；中国医药生物技术协会副理事长；中华医学会外科学分会全国委员、胃肠专业委员会副主任委员；中国抗癌协会胃癌专业委员会主任委员、肿瘤医院（研究所）管理委员会候任主任委员；中国医师协会外科医师分会肿瘤外科医师委员会主任委员。
在中国，胃癌早期诊断较为困难，大多数患者就诊时病期较晚，即使行根治性手术切除后，复发率仍较高。复发患者缺乏有效的治疗措施，预后较差，21.8%～49.5%的患者死于胃癌复发。因此，如何在早期判断胃癌患者根治性切除后复发的可能性，是一个很重要的问题。目前国内外公认的标准是肿瘤的TNM分期，但是其并没有为肿瘤的预后提供足够的信息。肿瘤标志物检测在胃癌的预后判断中发挥着重要作用。血清肿瘤标志物在不同分期胃癌患者中的预后判断方面的报道较少，为了更好地辅助判断胃癌患者术后的复发，制定个体化治疗方案，本研究通过较大样本的回顾性分析，探讨血清肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA72-4对不同分期、根治性切除术后的胃癌患者预后判断的价值，以期为临床应用提供相关依据。
材料与方法
1.1 临床资料
选取2002年1月至2007年3月在北京大学肿瘤医院就诊的胃癌手术患者564例，其中男性410例，女性154例；平均年龄59.1岁。所有患者均接受根治性手术切除，治疗前均经内镜病理证实为原发性胃癌，术前均未行新辅助治疗。患者无合并其他器官功能衰竭，3个月内未经历急性心脑血管疾病、急性感染及严重创伤。采用2010年美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）联合制订的恶性肿瘤TNM标准对入组病例进行分期。
1.2 方法
1.2.1检测方法取受检者入院时空腹静脉血2～3 mL，于2 h内分离血清，4 h完成检测。CEA、CA19-9和CA72-4测定采用全自动电化学发光免疫分析仪（购自德国罗氏公司）。操作按照试剂说明书进行，3项血清肿瘤标志物检测的正常参考值为：CEA 5.0μg/L、CA19-9 37.0kU/L、CA72-4 6.7 kU/L。
1.2.2 随访
患者术后最初2年每3个月返院随访1次，以后每6个月1次，并且由专人采用电话及发信等方式对患者或家属进行随访，截止时间为2013年7月1日，肿瘤复发诊断由组织病理学（外科手术活检、细针穿刺或腹腔液体细胞学检查）、放射学（转移区域进展）及明确的临床症状与体征（皮下增大结节、广泛大量腹水、腹腔肿物等）3种形式完成。随访终点为患者死亡日期。中位随访时间为26个月（6～139个月）。
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结果
2.1 临床病理学及肿瘤标志物关系
患者的临床病理学参数见表1。CEA、CA19-9、CA72-4术前阳性率分别为15.1%、23.0%、17.0%，术后阳性率分别为9.1%、20.5%、13.3%。肿瘤标志物术前检测中，CEA阳性与分化程度、T分期、N分期、脉管癌栓、pTNM分期相关；CA19-9阳性与年龄、分化程度、T分期、N分期、脉管癌栓、肿瘤位置、pTNM分期相关；CA72-4阳性与T分期、pTNM分期相关。
2.2 不同分期的胃癌患者中肿瘤复发与临床病理参数的关系
单因素分析显示，对于Ⅰ、Ⅱ期患者来说，肿瘤复发与肿瘤分期、脉管癌栓、术前CEA相关；对于Ⅲ期患者，肿瘤复发与患者年龄、位置、脉管癌栓、术后CEA、术后CA19-9、术后CA72-4相关（表2）。
通过随访结果发现，在Ⅰ、Ⅱ期胃癌患者中，术后CEA、CA19-9、CA72-4预测肿瘤复发的灵敏度为42.9%、21.7%、14.3%，而特异度为80.4%、79.7%、77.9%。此三者比较差异均无统计学意义。在Ⅲ期胃癌患者中，术后CEA、CA19-9、CA72-4预测肿瘤复发的灵敏度为75.0%、66.7%、66.7%，而特异度为55.2%、56.5%、54.2%。其中，CEA、CA19-9、CA72-4均与肿瘤复发相关（P<>
多因素Logistic回归分析显示，对于Ⅰ、Ⅱ期患者，肿瘤复发与CEA术前分级显著相关（表3）；对于Ⅲ期患者，肿瘤复发与CA72-4术后分级显著相关（表4）。
2.3 肿瘤标志物术前术后变化与不同分期胃癌复发的关系
肿瘤标志物术前、术后的变化预测Ⅰ、Ⅱ期胃癌复发较为困难（表5）；对于Ⅲ期胃癌患者，CEA与CA19-9术前、术后的变化有助于预测其复发情况。CEA与CA19-9如果术前为阴性，术后随访为阳性，这类患者复发率较高；而术前为阳性，术后为阴性，此类患者术后复发率较低。
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讨论
胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，目前应用于胃癌的肿瘤标志物主要有CEA、CA19-9、CA72-4及CA242等。由于检测肿瘤标志物较为简便、无创、可重复检测，患者易于接受，因此临床中广泛地将胃癌标志物应用于胃癌的预后判断。但是胃癌肿瘤标志物在早期胃癌中的敏感度较低，单用术前肿瘤标志物评判术后复发情况尚不明确，从而导致其应用受限，联合应用肿瘤标志物对于判断胃癌的预后提供了一个新的诊疗方向。既往的研究证实肿瘤标志物升高的肿瘤患者在手术切除后，肿瘤标志物水平出现下降，在复发时又会升高，因此有研究推测肿瘤标志物的变化反映了治疗后肿瘤负荷的变化，这可能是肿瘤标志物阳性患者预后较差的原因。胃癌患者中，不同研究报道的血清肿瘤标志物的初诊阳性率不同。既往的研究报道，血清肿瘤标志物CEA的初诊阳性率为10.6%～57.6%，CA19-9为8.7%～50%，CA72-4为18.6%～58%。本研究结果也大致在这个范围之内，CA72-4阳性率略低，考虑与试剂检测盒有关。
由于目前预测肿瘤术后复发的依据均以TNM分期为主，但是仅凭TNM分期判断预后有其局限之处，特别是对于术前分期的患者。因此，在TNM基础上联合术前、术后肿瘤标志物分析可更好地判断其预后。本研究发现，术前CEA是Ⅰ、Ⅱ期胃癌术后复发的独立影响因素。而其它研究也得出类似结论，表明CEA是胃癌术后复发的独立影响因素。得出这样的结果，考虑可能有以下原因：1）通过分析血清肿瘤标志物与临床病理参数间的关系，本研究发现肿瘤标志物CEA、CA19-9阳性与T分期、N分期、脉管癌栓有关，这与文献报道的CEA可以作为转移的预测因子是一致的。2）Kochi等的研究表明CEA与CA19-9相比，能更好地提示胃癌切除的彻底性，并且CEA与胃癌肝转移相关性更密切。亦有研究表明腹膜灌洗液CEA阳性的患者有更高的腹膜复发率，可能这是得出该结论的原因。
但是，也有研究认为术前CEA和CA19-9并不是预测胃癌术后复发的独立影响因素，只有CA72-4是影响胃癌预后的独立因素。Marrelli等报道术后CEA、CA19-9、CA72-4对于胃癌复发的灵敏度分别为44%、56%、51%，即使在随访时只有1个肿瘤标志物高于正常，敏感性也会达到87%。该研究认为术前CA19-9的水平对于预测肿瘤复发有最高的敏感度，但是术后CEA和术后CA19-9假阳性过高，而术后CA72-4的特异性较好，是预测肿瘤复发的较好标志物。
本研究中，对于Ⅲ期胃癌患者，单因素分析表明术后CEA、CA199、CA72-4的升高均提示肿瘤较高复发率，多因素分析表明术后CA72-4的升高是预测胃癌复发的独立影响因素。虽然CEA与CA199并不是肿瘤复发率的独立影响因素，但比较术前、术后CEA及CA199的变化有助于判断肿瘤复发率的不同，尤其是术前为阴性、术后为阳性更预示着肿瘤高复发率。
近年来，血清肿瘤标志物CA72-4越来越受到关注。有研究报道，CA72-4是胃癌中最敏感且特异性最高的标志物，其表达阳性与进展期胃癌及远处转移密切相关。Cidon等认为，CA72-4是疾病进展最好的预测因子。而Kim等的研究发现术后CA72-4及CEA是进展期胃癌术后复发的独立影响因素。本研究证实，CA72-4与肿瘤分期有关，术后CA72-4水平是Ⅲ期胃癌术后复发的独立影响因素。Reiter等报道CEA、CA19-9、CA72-4不是姑息性切除手术患者预后的影响因素，但是发现升高的CEA和CA19-9是根治性手术切除患者的独立影响因素。本研究发现对于Ⅰ、Ⅱ期患者，CEA和CA19-9升高时患者复发率无明显变化，但是对于Ⅲ期患者，CEA和CA19-9升高时患者复发率明显升高。因此，本研究认为术后肿瘤标志物CEA和CA19-9升高时可以预测Ⅲ期胃癌患者较大的复发可能，需要引起特别重视。
综上所述，关于肿瘤标志物预测胃癌患者术后复发可能的研究较多，甚至有些结论相互冲突。本研究将胃癌患者通过TNM分期细化，进一步研究不同肿瘤标志物对于不同分期胃癌患者可能的影响，可发现Ⅰ、Ⅱ期胃癌患者，术前CEA水平是预测复发较好的标志物；对于Ⅲ期胃癌患者，术后CA72-4对复发的预测价值更大。术前CEA与CA19-9阴性的患者如术后随访为阳性，预示肿瘤复发率较高。通过术前、术后密切随访肿瘤标志物并观察其变化趋势，能早期发现复发和转移病灶，对指导治疗、评估预后有重要意义。
节选自：中国肿瘤临床2017年第44卷第7期
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