癌症免疫治疗获2018年诺贝尔生理医学奖
癌症严重威胁人类健康，化疗及靶向治疗能在一定程度上缓解肿瘤进展，但长期治疗效果不佳。
近年来，癌症的免疫治疗取得了重大进展，且免疫治疗有特异性及长期记忆性的特点，为癌症病人提供全新高效的治疗策略。
2018年度诺贝尔生理及医学奖授予美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P. Allision）和日本京都大学教授本庶佑（TasukuHonjo），表彰他们发现了“抑制负向免疫调节的癌症疗法”。
美国耶鲁大学的陈列平教授同样在该领域作出开拓性的贡献，遗憾的是却未能共享今年的诺贝尔生理及医学奖。
詹姆斯·艾利森与CTLA-4
CTLA-4于1987年在Pierre Golstein实验室被克隆，但功能未知，最初认为CTLA-4与T细胞共刺激分子CD28一样能激活T细胞活化。
直到1994年，通过阻断性抗体研究，Jeffrey Bluestone， Craig Thompson等人发现CTLA-4其实是T细胞活化的负向调控因子，也就是我们所说的 “刹车”分子。
基本上同年，詹姆斯·艾利森教授实验室也得到了同样的结论。
利用敲除小鼠模型，Arlene Sharpe及Tak Mak进一步验证CTLA-4是T细胞上的“刹车”分子，其表达会下调T细胞活化及应答。
值得注意的是，詹姆斯·艾利森教授与实验室同事于1996年首次报道在小鼠肿瘤模型里面发现阻断T细胞上表达的“刹车”分子CTLA-4能够增强机体免疫系统攻击肿瘤的能力，创造性地将一个T细胞 “刹车”分子应用于肿瘤免疫治疗。
艾利森教授并未止步于在小鼠肿瘤模型上获得的成功，他的最终目标是要在临床肿瘤病人身上看到同样的治疗效果。
通过与Medarex公司的长期合作及不懈努力，于1999年成功利用生产出第一个人源化的抗CTLA-4的抗体，MDX-010 ，后来被正式命名为ipilimumab。
从此，艾利森教授开始了漫长的临床试验研究，首先在晚期黑色素瘤病人身上取得了可观的疗效，并于2011年正式获得美国FDA批准。
现在，此抗体已经在晚期非小细胞肺癌、晚期肾癌、头颈鳞癌等等肿瘤类型中取得巨大进展。
詹姆斯·艾利森教授在AcceleratingCancer Immunotherapy会议上做癌症检查点治疗的主旨报告，2017年3月，英国伦敦。
艾利森教授在TheFourth CRI-CIMT-EATI-AACR International Cancer Immunotherapy Conference上发表获奖感言，2018年10月，美国纽约（瑞士洛桑大学王海平博士提供照片）。
获奖后，艾利森教授（左二）及夫人PadmaneeSharma教授（左三）在The Fourth CRI-CIMT-EATI-AACR International Cancer ImmunotherapyConference会场与参会者合影，2018年10月，美国纽约（瑞士洛桑大学王海平博士提供照片）
本庶佑与PD-1
1990 年，日本京都大学本庶佑教授用削减杂交技术偶然发现了“明星”分子叫 PD-1，但是并不知道它在免疫调节上有什么用处。
他们开始构建不同遗传背景的PD-1敲除小鼠，发现不同背景的敲除小鼠都会呈现出不同程度的自身免疫病症状，提示PD-1可能与CTLA-4一样，是T细胞上的“刹车”分子。
同时，本庶佑教授对发现PD-1可能结合的配体分子也很感兴趣，并与GordonFreeman 及Clive Wood合作于2000年报道，PD-L1是PD-1的一个配体分子（小鼠模型）。
次年，Gordon Freeman作为独立通讯作者报道PD-L2是PD-1的另一个配体分子。
陈列平与B7-H1（PD-L1）
其实，著名华裔科学家陈列平教授和他在Mayo Clinic的研究团队于1999年首次报道了人的B7-H1（PD-L1）。
他们率先发现在不同的肿瘤微环境中，特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，将其命名为 B7-H1（现在又称 PD-L1） 。
他们进一步证明，肿瘤可以利用这个通路将自己隐蔽起来，过程大致如下：肿瘤细胞利用自身高表达的B7-H1（PD-L1）结合到T细胞表面受体 PD-1 上，这一结合抑制了T细胞的杀伤功能，从而阻断了免疫细胞对肿瘤细胞的攻击，肿瘤细胞因此得以生存，因此，人源B7-H1（PD-L1）的发现是一个重要的里程碑。
他们也继续研发出了B7-H1（PD-L1）的阻断抗体并首次于2003年报道阻断B7-H1（PD-L1）可以挽救被抑制的抗肿瘤的T细胞免疫力，抑制肿瘤进展。
可惜的是，陈教授所在的Mayo Clinic并没有对其希望进行的临床试验提供足够支持，陈教授也只能远走约翰霍普金斯大学与Suzanne Topalian，Drew Pardoll夫妇合作继续他梦寐以求的B7-H1（PD-L1）的阻断抗体治疗肿瘤的临床试验。
值得注意的是，与CTLA-4阻断不同，B7-H1（PD-L1）或PD-1阻断的原理并不是传统意义上的激活，而是把病人肿瘤微环境中被弱化的免疫反应正常化。此外，B7-H1（PD-L1）或PD-1的阻断在临床病人身上的毒副作用要比CTLA-4阻断小的多。
现在陈列平教授是美国耶鲁大学肿瘤免疫中心主任，继续从事免疫检查点等新型免疫治疗手段在非小细胞肺癌等等癌症类型中的基础及临床研究，期望开发更有效的免疫治疗策略。
综上，陈列平教授在发现人源B7-H1（PD-L1），研发其阻断性抗体并验证其在不同肿瘤类型中的作用都发挥了主导性的作用，毫无疑问，陈教授的贡献应该得到诺贝尔奖委员会认可。
免疫治疗的重要思路：联合用药
综上所述，B7-H1（PD-L1）或PD-1的阻断与CTLA-4阻断的作用机制并不重叠，PD-1抗体疗法主要在肿瘤灶局部微环境逆转T细胞功能， 而CTLA4抗体疗法却主要在外周淋巴结发挥作用。
这也是为什么PD-1和CTLA-4联合治疗要比单药治疗更有效。
目前，肿瘤免疫治疗的一个重要思路是联合治疗。从已登记注册的临床试验情况来看，肿瘤免疫疗法的联合治疗多数是PD-(L)1单抗与另外一种疗法（放化疗等等）进行组合，目前与PD-(L)1疗法有关的组合疗法研发项目近千项。
但值得注意的是，很多时候我们并不理解这些组合方式背后的根据，因为深入理解不同治疗方式的作用机制及组合的顺序，剂量等等都会为未来的治疗提供更精确的科学根据。
后 记
作者相信癌症的检查点治疗获奖仅仅是一个开始， 未来几年还会有肿瘤免疫其它研究领域的科学家再次问鼎。
比如，T细胞过继治疗领域先驱美国NIH的 Steven Rosenberg 教授曾首次从肿瘤内分离出来特异识别并攻击肿瘤的T细胞用于黑色素瘤病人的治疗并取得惊人的疗效。
美国宾夕法尼亚大学 Carl June 教授则在嵌合抗原受体改造过的T细胞治疗血液肿瘤方面做出巨大贡献，他们是这个领域的重要奠基者，能否再次获奖让我们拭目以待。
作者张连军单位：中国医学科学院苏州系统医学研究所
作者陈 辉单位：北京亦创生物技术产业研究院
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