肺癌文献优选与精读第24期
仅供医疗卫生专业人士参考
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Cancer Treat Rev. 2022 Mar;104:102350.
doi: 10.1016/j.ctrv.2022.102350. IF:12.111
临床统计数据表明，尽管接受了根治性治疗，超过20%的I期NSCLC患者、50%的II期NSCLC患者和60%的IIIA期NSCLC患者在5年内死亡。目前，在可手术的早期或局部晚期NSCLC患者中，最广泛采用的标准治疗是手术，适当的情况下再联合辅助化疗。一些指南推荐进行新辅助治疗，特别是针对IIIA期NSCLC，作为术后系统治疗的一种替代方案。研究表明，含铂双药辅助化疗可提高5年生存率约5-10%，基于酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 的辅助靶向治疗仍然是一个有争议的话题，而IMpower010研究证据支持了辅助免疫治疗的DFS获益，基于此FDA批准阿替利珠单抗用于PD-L1≥1%的Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者在接受手术和含铂化疗后的辅助治疗。
新辅助治疗是治疗可手术 NSCLC 患者的另一种方法，通过在根治性切除前进行全身治疗，可达到缩瘤降期，改善手术结局的目的。研究表明，新辅助化疗提供了与辅助治疗相似的生存获益。此外，新辅助治疗可以评估肿瘤反应，在早期消除微转移灶，还可以评估治疗前和治疗后的组织以识别生物标志物(在临床研究中)，并且可为心肺康复提供时间，在手术前进行化疗对比在手术后进行化疗能获得更高的开始和完成全身治疗的比例。目前已有多项关于免疫检查点抑制剂(ICI)相关的新辅助治疗的研究，ICI 作为一种新辅助治疗策略有可能产生持续的免疫记忆，同时在给予ICIs治疗后，可将原位肿瘤转变为“自体疫苗”从而激活抗肿瘤免疫反应，活化的肿瘤特异性CD8+ T细胞通过机体迁移可寻找并消灭微病灶。
在这篇综述中，将探讨NSCLC新辅助免疫治疗的目标，讨论当前新辅助免疫治疗试验设计和终点的优缺点，并综述现有的结果和正在进行的免疫治疗相关试验。
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早期非小细胞肺癌的新辅助化疗：
优势和临床终点
由于辅助化疗最早在临床研究中证明了生存获益，改变了标准治疗，因此在一定程度上扼制了新辅助治疗的发展，正在进行的3期新辅助治疗研究缺乏当时已成为标准治疗的术后辅助治疗的设计，而且仅有少数研究能够完成。新辅助化疗是一种已在IIIA-IIIB期NSCLC中显示出良好效果的治疗选择。一项针对可切除的IB-IIIA期NSCLC新辅助化疗的meta分析显示，与辅助化疗LACE meta分析相近，新辅助/辅助化疗将早期可切除NSCLC 5年OS率提高了5%。目前，仅在一项 III 期NATCH 研究中，进行了辅助治疗和新辅助治疗的直接比较，研究发现，辅助化疗与新辅助化疗的5年无病生存率无统计学差异。随后相关研究者针对 22 项辅助研究和10 项新辅助研究进行的荟萃分析和间接比较证实了该结果。另外需要注意的是，新辅助放化疗尚未明确证明优于单独的全身治疗，且可能会增加手术风险。一项针对高危 IIIA 期 N2 患者的新辅助化疗对比化疗和放疗的随机试验并未发现显著的生存获益，同时研究因阴性结果而提前停止。
目前临床的关键问题是阐明新辅助与辅助治疗相比的优势，以及哪些患者可能从这两种治疗中受益。新辅助治疗有一些明显的优势，包括肿瘤降期、改善术后结局、提高术前化疗耐受性、评估病理反应以及在当前治疗没有反应的情况下调整后续治疗方案。同样，新辅助治疗也存在缺点，包括延迟治愈性手术可能带来疾病进展风险，新辅助治疗的毒性风险，及其潜在的手术影响(如图1)。尽管如此，由于新辅助治疗可以评估病理反应，它创造了一个机会来确定治疗反应的替代生物标志物，并允许后续的辅助治疗根据病理反应和这些潜在的生物标志物进行定制。
图1. NSCLC 新辅助治疗的潜在利弊
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免疫检查点抑制剂相关新辅助治疗的
早期临床研究
在新辅助化疗的背景下，考虑到主要病理反应(组织学检查定义为10%或更少的活肿瘤细胞)与OS的相关性，迄今为止，早期NSCLC的新辅助免疫治疗试验选择了MPR作为主要终点。
在可切除的I-IIIA期NSCLC中，新辅助nivolumab的二期安全性和可行性研究结果表明，21名可评估患者中86%的患者病情稳定。通过对20例手术切除患者的病理分析显示，40%的患者病理分期较临床分期降期，45%患者达到MPR，15%患者达到pCR。而且，患者手术并没有延迟。在18个月的随访中，73%的患者未发生疾病复发。在针对sintilimab 开展的二期新辅助研究中获得了类似的结果。
此外，在II 期 LCMC3 研究、针对atezolizumab开展的单臂 II 期PRINCEPS 研究、以及探索nivolumab联合或不联合CTLA4 抑制剂ipilimumab在可切除的I-IIIA 期NSCLC的II 期 NEOSTAR 研究等，均评估了NSCLC新辅助免疫治疗的疗效及安全性，相关研究的结果见表1。值得注意的是，以上大多研究数据是来自不同人群的小型临床试验，在组织学、分子标记和种族方面存在差异，这可能导致结果的可变性。同样切除率、完全 (R0) 切除率以及术后死亡率和发病率等相关手术结果也存在部分差异。相关汇总结果见表 2。
表1 NSCLC 免疫新辅助治疗研究汇总
表2 NSCLC新辅助(化疗)免疫治疗试验的手术结果
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免疫检查点抑制剂联合化疗
相关新辅助治疗临床研究
为提高反应率、MPR 和最终的生存率，临床不断探索将免疫检查点抑制剂与化疗联合进行新辅助治疗的疗效。在既往研究中，根据观察到的晚期患者的数据，我们预测在免疫治疗的基础上联合化疗可以部分克服低PD-L1表达时的负面潜在影响，原理是化疗可以诱导肿瘤抗原的释放，增强免疫反应。
II期NADIM研究，评估了3个周期新辅助nivolumab联合卡铂和紫杉醇，术后一年nivolumab辅助治疗在IIIA期(N2或T4N0)可切除NSCLC患者中的疗效及安全性。结果表明，大约一半的IIIA期患者(无论是cT1还是cT4N0)具有较好的预后，无论是cT1还是cT4N0分期患者。在46名入选患者中，41名(89%)接受了手术切除。主要终点2年PFS率为77.1%，MPR率为83%，pCR率为63%。在获得MPR(包括pCR)的患者中，97.1%和88.4%的患者分别在18个月和24个月时未发生疾病进展。另一方面，在未获得MPR的患者中，57.1%的患者在18个月时未发生疾病进展。达到MPR和未达到MPR患者之间的OS获益无统计学差异(p = 0.24 )，达到pCR的患者对比未达到MPR的患者有更好的OS获益(p＝0.0046)。探索性分析显示，PD-L1表达与MPR存在相关性，但是未能转化为PFS或OS获益。
II期单臂SAKK 16/14研究，针对IIIA(N2)期非小细胞肺癌患者，在3周期顺铂/多西他赛新辅助化疗后，给予度伐利尤单抗2个周期治疗，术后继续使用度伐利尤单抗辅助治疗1年。该研究结果显示根据RECIST标准评估，新辅助化疗后有效率为44.8%，在两个周期的额外新辅助免疫治疗后，缓解率升高至59.7%，MPR率为60%，pCR率为18.2%，主要研究终点 1年EFS为73.3%。OS数据尚未成熟。
鉴于针对免疫联合化疗新辅助治疗的早期研究获得阳性结果，多项随机对照III期试验陆续开展(表3)。CheckMate 816目前已公布了研究结果，该研究旨在评估与新辅助化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效。研究结果表明，试验组和对照组分别有83.2%和75.4%患者在新辅助治疗后6周内接受了手术切除。与化疗组相比，试验组的微创手术比例更高，分别为30%和22%。试验组的中转开胸手术比例也略低于化疗组，分别为11% vs 16%。同样，试验组患者接受全肺切除术比例低于化疗组(17% vs 25%)。试验组的 pCR 率为 24%，而化疗组为2.2% (p < 0.0001)，此外MPR 率(36.9% vs 8.9%)和降期率(30.7% vs 23.5%)也均优于化疗组。本研究还提示在新辅助治疗期间循环肿瘤 DNA (ctDNA)清除与 pCR 相关，并在试验组中更常见(56% vs 34%)。两组AE发生率相似，3-4 级不良事件发生率分别为33.5%和36.9%。
除此之外，多项III期研究正在进行中，进一步丰富新辅助免疫治疗的证据(表3)。其中RATIONALE 315研究是一项探索替雷利珠单抗±含铂双药用于治疗可切除非小细胞肺癌的III期研究(如图2)。计划纳入可切除的II或IIIA期非小细胞肺癌患者，随机分为两组，分别接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗作为新辅助治疗，术后辅以替雷利珠单抗进行辅助治疗；或者接受安慰剂联合含铂双药化疗作为新辅助治疗，术后辅以安慰剂进行辅助治疗，比较两组患者之间的有效性和安全性。该研究主要研究终点为BICR评估的主要病理缓解率(MPR)和无事件生存期(EFS)，期待研究结果的公布。
表3 正在进行的Ⅲ期NSCLC新辅助免疫治疗临床试验
图2. RATIONALE 315研究设计
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新辅助免疫治疗临床试验的争议终点
大多数正在进行的 III 期新辅助和辅助免疫治疗临床研究未将OS 作为主要终点，尽管OS终点是早期 NSCLC的金标准。辅助或新辅助治疗的最终目标应是提高生存率，然而，OS终点的成熟数据获得需要较长时间的随访，意味着潜在的药物批准需要很长的时间。
辅助化疗后的 3 年 DFS 与早期 NSCLC 的 5 年生存率密切相关。不幸的是，虽然这种替代终点在化疗后是准确的，但它需要很长时间的随访才能验证治疗的临床疗效。例如，在顺铂和长春瑞滨的辅助 ANITA 试验中，从研究启动开始需要 9 年才能确定所有患者的 3 年无病生存期。这同样适用于新辅助研究，其中 LU22、SWOG9900、GLCCG 和 NATCH 试验从初始入组到发表需要 10 到 13 年。因此，通过新辅助研究探索替代终点的选择也是临床的目标。目前，当在 NSCLC 中应用新辅助化疗时，病理完全缓解(pCR)和主要病理缓解(MPR)是两个确定的总生存期的替代指标(图3)。
图3. 新辅助治疗的病理反应
MPR 被定义为根除 90% 的肿瘤细胞，或在病理分析中存在≤10% 的残留细胞。Cut-off值的选择是由于在回顾性和前瞻性研究中观察到的与OS提高的相关性。在两项 II 期单臂前瞻性试验中，22% 的患者检测到 MPR，两项研究中都发现病理反应和生存率之间存在相关性，其中一项研究显示 MPR 组的 3 年生存率为 100%，而non-MPR人群的 3 年生存率为 49%，即使在调整疾病分期后也是如此 (p< 0.02)。
虽然 DFS、MPR 和 pCR 已被研究选为对于可切除 NSCLC 新辅助化疗下 OS的替代终点，正如我们在病理学中所了解到的，当使用不同的治疗类别或跨越疾病的不同亚型时，替代终点不一定保持其有效性。例如，pCR 似乎可以预测接受化疗治疗的侵袭性乳腺癌的生存率，包括三阴性乳腺癌。然而，在激素受体阳性乳腺癌和内分泌治疗中，pCR 不能作为替代终点。需要验证 ICI 的影响及其对 NSCLC 病理反应的改善，然后才能将其作为替代指标，这也需要在腺癌和鳞状细胞癌中进行评估。到目前为止，数据仍然有限，无法证实病理反应和生存率之间的相关性。另一个问题是 DFS 可能无法反映 OS，因为在复发的情况下，暴露于免疫疗法可能会影响随后对该药物类别的敏感性。
值得注意，在 NSCLC 新辅助化疗联合免疫治疗的背景下，病理反应和 EFS 都不是 OS 的有效替代指标，但它们代表了正在进行的 III 期试验的全部主要终点(见表 1)。正在进行的试验最终将能够前瞻性地评估这种潜在替代终点的可行性。
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新辅助免疫治疗反应的潜在生物标记物
在新辅助治疗中，识别更有可能对免疫治疗产生反应并从中受益的患者似乎更为重要。寻找用于患者选择的单个或多个生物标志物仍然是免疫治疗最具挑战性的方面之一。研究发现，有许多潜在的生物标志物与疾病特征相关，特别是在新辅助治疗和肿瘤微环境中。
与以治愈为目的的手术后残留细胞相比，具有较大肿瘤块的表型可塑性可能与增加的肿瘤抗原和免疫原性有关。此外，早期 NSCLC 患者的非同义肿瘤突变负荷 (TMB) 可能高于晚期疾病患者，这表明对免疫检查点抑制剂的敏感性可能更高(图4)。虽然 III 期试验并未明确显示 TMB 与晚期 NSCLC 中 ICI 的临床益处相关，但是否TMB可以在早期NSCLC中发挥预测作用仍然是正在探索的问题，然而相关研究获得的结果相互矛盾，临床需要更大规模的研究来确定 TMB 是否在 NSCLC 的新辅助治疗中发挥预测作用。
图4. 新辅助免疫治疗反应的潜在预测性生物标记物
暴露于免疫检查点抑制剂后，CD8+ T 细胞和循环 T 细胞出现明显的肿瘤浸润，两者都与治疗反应相关。在早期 NSCLC 中，CD8+ 和 CD4+ 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)与更有利的预后相关(图 4)。它也可以预测对新辅助 ICI 的反应，但仍有待进一步研究。
除了 TIL 的数量外，T 细胞受体(TCR)库似乎也影响对治疗的反应。TCR 的克隆性和多样性目前都尚在研究中。TCR 克隆性的动态变化似乎与 NSCLC 对 ICI 的耐药性有关。但在新辅助治疗中，可用的数据很少。在对 21 名患者进行新辅助纳武利尤单抗治疗的初步研究中，进行了 TCR 测序以评估肿瘤和外周血中TCR 库的影响。在获得MPR 的患者中，肿瘤和外周血中的治疗前T 细胞克隆丰度更高，肿瘤内 TCR 库更多样化(图 4)。虽然 TCR 似乎可以预测病理反应和 EFS，但其临床意义需要进一步研究。
PD-L1 是唯一经过验证的晚期 NSCLC 免疫治疗的预测性生物标志物，并且似乎也与辅助治疗中更好的 DFS 相关。在新辅助治疗阶段，探索新辅助化疗联合免疫治疗的LCMC3、NADIM和CheckMate 816研究中，PD-L1 阴性和阳性患者的MPR率之间没有统计学差异。然而，PD-L1 表达与 NEOSTAR 研究中影像学和病理学结果的改善相关。PD-L1 表达在新辅助治疗中的作用，特别是在 ICI 单药治疗试验中的预测作用，需要进一步的数据证实。
目前临床也在不断探索其他生物标志物，这可能预示着替代终点新时代的出现。
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结论
到目前为止，随着基于新辅助免疫疗法的研究结果的公布，针对早期NSCLC，具有长期反应和良好安全性的免疫疗法的前景已初步显现。然而，一个主要的挑战是终点的选择和解释。
对于这些临床试验，识别免疫反应的动态生态系统中的生物标记物，并确定何时是提供免疫治疗的正确时间非常重要。早期研究表明，新辅助ICIs或化疗联合免疫疗法的结果令人鼓舞。但仍然会留下一些悬而未决的问题: 包括单纯新辅助免疫治疗在不适合化疗的患者中的作用，免疫治疗时代I期NSCLC的最佳治疗方法，以及在早期疾病中驱动基因突变对ICIs的影响，三个周期新辅助化疗联合免疫治疗周期是否足够等，都值得临床进一步探讨。
此外，选择合适的患者进行新辅助治疗仍然至关重要。如前所述，术前治疗可能导致毒性或进展，从而影响手术安排，但也可能允许更多地使用微创手术和肺叶切除术，而不是全肺切除术。
随着研究结果的不断成熟，如何为每位患者量身定制最佳治疗方法的问题仍将存在。最终，决定最佳方法的仲裁者仍然是OS，而这种数据在辅助和新辅助免疫治疗试验中都缺乏。同时，疾病的表现、手术的便利性和患者的选择将有助于指导临床决策。
编辑：童文芝
审核：张蕾 郎朗天
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