编译：月下荷花
来源：肿瘤资讯
胰腺癌是最难治疗的癌症之一，如何规范化治疗，提高患者生存和改善生活质量是每个肿瘤医师的责任。美国哈佛医学院的Rubinson教授以二份病例为媒介，系统地阐述了胰腺癌的诊疗思路。
病例1
乔治，63岁，男性，因胃部不适和腹胀就诊急诊（ED），体重减轻20-30磅，皮肤黄染，粪便灰白色，尿液深褐色。既往病史包括肥胖、2型糖尿病（T2D）、高脂血症和原发性高血压。T2D一直采用口服降糖药物，2年前转为胰岛素。目前正在使用药物包括地特胰岛素、美托洛尔、辛伐他汀和赖诺普利。无药物过敏史和手术史，20年前戒烟，吸烟22年，每日一包，很少饮酒。
胆红素9.1 mg/dL，碱性磷酸酶（ALP）467 U/L，谷丙转氨酶（ALT）404 U/L，谷草转氨酶（AST）209 U/L。胸腹和盆腔CT见胰腺颈部异常，疑为胰腺癌。肿瘤包绕腹腔动脉，部分包绕脾静脉和肠系膜上静脉。胆管扩张、胆囊增大。胰腺远端轻度萎缩，胰腺导管扩张，周围淋巴结肿大。网膜上可见软组织结节、网膜增厚，提示腹腔转移。肝内3个转移性结节，胸腔未见转移性疾病。
根据上述检查所见，下一步应进行什么检查？
（A）评估嗜铬蛋白A（CgA）、血糖和有C肽以及MRI
（B）评估CEA和CA199，然后行内镜逆行胰导管造影（ERCP）
（C）经皮经肝胆管造影（PTC）
（D）探讨是否可手术切除肿瘤
正确答案为B。乔治应当进行CEA和CA199检查，行ERCP进一步评估肿瘤。ERCP较PTC侵袭性更小，术后感染风险较少。检查胰腺损害时CT通常优于MRI，MRI不能提供更多诊断信息。如果根据影像学特征或激素分泌特点怀疑神经内分泌肿瘤，则需进一步化验CgA、胰多肽以及相关激素。如果肿瘤高度考虑为癌症且有完全切除可能，则考虑进行手术，而无需单独活检。
讨论
怀疑胰腺癌时患者应接受胸腹和盆腔CT检查以及活检，活检位置优选转移位置。实验室检查包括生化、血常规（CBC）和肿瘤标志物，2个最重要的肿瘤标志物是CEA和CA 19-9，虽然胰腺癌时经常增高，但并不敏感也不特异，单凭二者增高不可作出诊断。
因为CA 19-9是唾液酸化的lewis血型抗原，其产生需要岩藻糖转移酶3（FUT3）的作用，如果患者缺少Lewis抗原则CA 19-9不增高，如果胰腺癌能产生CA 19-9，则CA 19-9具有预后作用，诊断时CA 19-9水平低，且化疗后CA 19-9下降，结果会更好。
多数胰腺癌的免疫组化CK7、CK19和CEA阳性，典型者CK20阴性。大约20%胰腺癌 Smad4 突变或缺失，免疫组化显示 Smad4 阴性。 Smad4编码转化生长因子?（TGF?）途径的下游信号，现在认为Smad4 表达缺失的胰腺癌转移更广泛。
由于胰腺颈部和头部位于肝外总胆管处，所以这个位置的肿瘤常导致阻塞性黄疸，采用ERCP放置支架对预防胆管炎很重要，并能使胆红素水平正常化，是最有效的治疗方法。
病例1（继续）
乔治的CEA 和CA 19-9 明显升高，分别为143 ng/mL（＜3.0 ng/mL ）和6589.7 U/mL （＜37.0 U/mL），ERCP发现胃窦部溃疡、弥漫性胃炎、总胆管有1cm的狭窄。金属支架置入，行胰腺颈部细针活检（FNA）和经皮腹腔活检。二份标本病理结果一致，为低分化腺癌，CK7+、CEA+和 CK20-，Smad4缺失。与乔治探讨了上述结果以及其子女患癌风险。
ERCP后，因为持续进展的腹痛、低热、恶心和厌食，乔治一直住院治疗，其ECOG评分（PS）2-3，但临床症状似乎正在改善。支架后4天，总胆红素开始下降，但仍增高，为4.2 mg/dL。
根据乔治的临床表现，以下哪种治疗最恰当？
（A）直至临床症状改善再开始治疗
（B）开始亚叶酸（LV）、5-氟脲嘧啶（5-FU ）、依立替康和奥沙利泊（FOLFIRINOX）治疗
（C）开始吉西他滨单药治疗
（D）开始吉西他滨和纳米紫杉醇治疗
正确答案为C。因为乔治疾病负荷大，临床进一步恶化的风险极高，治疗不应延迟，吉西他滨单药是最安全的选择；FOLFIRINOX不适合，因为胆红素＞2 mg/dL时依立替康为禁忌症，而且需要输液港的置入，这也会延迟治疗；虽然吉西他滨与纳米紫杉醇联合能改善结果，但开始时最好避免加入纳米紫杉醇，因为它对中重度肝功损伤患者的副作用尚未充分研究。
讨论
胰腺癌风险因素包括人口统计学因素、遗传因素以及其它获得性因素，这些风险因素在询问病史时都应询问。胰腺癌风险增高的人口统计学因素包括老龄（≥60岁）、男性和犹太人或黑人，其中年龄是最明显的风险因素，80%的胰腺癌发生于60-80岁。
与遗传综合征有关的胰腺癌占所有胰腺癌5%-10%，包括林奇综合征（MLH1、 MSH2、 MSH6和PMS2）、乳腺癌和卵巢癌（BRCA1、BRCA2和PALB2）、家族性非典型性多发性痣和黑色素瘤综合征（CDKN2A）、Li-Fraumeni 综合征（TP53）、Peutz-Jeghers综合征（STK11）、家族性腺瘤样息肉增生综合征（APC）、共济失调毛细血管扩张（ATM）以及遗传性慢性胰腺炎（PRSS1和SPINK1）。
患者家族史中有上述情况时应当重视并转至遗传学专家处进一步咨询。遗传学检查对于鉴定家族性胰腺癌以及其它癌症很重要，胰腺癌发生年龄不是遗传学检查的决定因素，因为携带易感突变的胰腺癌发作时间与散发胰腺癌相似。
二个增加胰腺癌风险2倍的可控风险因素是吸烟和T2D病史，现在仍在吸烟者较以往吸烟者患胰腺癌的风险更高，而且风险随着每日吸烟支数的增加而增加。既往吸烟者随着戒烟时间延长风险下降。长时间和近期突然发作的T2D都是胰腺癌的风险因素，所以T2D是很重要的风险因素。
目前FDA批准4种用于胰腺癌的一线治疗：吉西他滨、吉西他滨+厄洛替尼、FOLFIRINOX和吉西他滨+纳米紫杉醇。不充足的证据显示具有明确遗传学突变的患者应当接受不同于标准治疗的治疗。
吉西他滨是核酸类似物，通过影响DNA合成发挥细胞毒作用，1996年获批用于局部进展期或转移性胰腺癌的一线治疗，这是依据一项3期研究作出的决定，该研究中比较吉西他滨与5-FU，二组分别有23.8%和4.8%患者获益，中位总生存（OS）分别为5.65和4.41月，12个月时的生存率分别为18% 和2%。
2005年FDA批准厄洛替尼与吉西他滨联合治疗局部进展期、不可切除或转移性胰腺癌，厄洛替尼是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂。该治疗获批是依据一项3期研究结果，该研究纳入569例患者，接受吉西他滨+厄洛替尼联合或吉西他滨单药治疗，二组OS分别为6.24和5.91个月，联合组发生腹泻和皮疹几率更高，分别为56%和41%，72%和29%，所有亚组患者均获益。
在其它恶性肿瘤中，KRAS突变导致对靶向EGFR治疗耐药，大约90%的胰腺恶性肿瘤具有KRAS突变，因此进一步分析是否KRAS突变会影响厄洛替尼的治疗反应，结果未能检测到KRAS突变与生存间有相互影响。由于该治疗的中位OS获益仅有10天，且毒性更多，无亚组患者获益更多，临床上较少采用该方案进行治疗。
FOLFIRINOX作为一线治疗是因为PRODIGE 4/ACCORD 11的研究结果，该研究比较FOLFIRINOX与吉西他滨单药，患者既往均未接受过治疗，年龄＜75岁，ECOG PS为0或1，肝功能尚可（胆红素＜1.5×[ULN]）。FOLFIRINOX与单药组的OS分别为11.1和6.8月，1年生存率分别为48.4%和20.6%。
FOLFIRINOX组患者更可能出现3/4级外周神经病、腹泻、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和血小板减少。由于上述毒性，该研究中还对生活质量（QoL）进行了评估。虽然FOLFIRINOX毒性较多，但其活性也较突出，能改善并延迟健康状态的迅速恶化。
吉西他滨+纳米紫杉醇在2013年获FDA批准，这是源于3期MPACT研究，该研究比较了吉西他滨+纳米紫杉醇与吉西他滨单药治疗，共861例患者，联合组和单药组OS分别为8.5和6.7月，与PRODIGE 4/ACCORD 11研究相反，MPACT研究中的患者无年龄限制，但需要ECOG PS为0-2。常见3/4级毒性包括外周神经病、中性粒细胞减少、血小板减少、腹泻和疲劳。
一线治疗的选择很具挑战性，目前仍没有头对头研究比较FOLFIRINOX与吉西他滨+纳米紫杉醇，交叉比较有其局限性。PRODIGE 4/ACCORD 11和MPACT研究入选的患者标准不同，MPACT中患者年龄更大、症状更多或功能较差，但二项研究中吉西他滨作为对照组其中位OS相似，反应特征也相似，所以谨慎比较也是可行的。
结果表明FOLFIRINOX可能优于吉西他滨+纳米紫杉醇，二者的OS和治疗反应率分别为11.1、8.5个月和31.6%、23%。经过方案调整后（减少或去除5-FU团注，依立替康或奥沙利铂剂量减少、使用生长因子）FOLFIRINOX的毒性减轻。
Mahaseth的研究中，FOLFIRINOX方案去除5-FU团注并使用生长因子，其有效性与PRODIGE 4/ACCORD 11研究相似，且较少发生腹泻和中性粒细胞减少。所以在临床中更多采用调整后的FOLFIRINOX方案，如果患者耐受良好、毒性很小可考虑重新加入5-FU团注。
在Dana-Farber癌症研究所，FOLFIRINOX作为一线治疗主要用于适合强化疗的患者，将吉西他滨+纳米紫杉醇用作二线治疗。有研究评估了先采用FOLFIRINOX治疗再使用吉西他滨+纳米紫杉醇治疗，结果显示这个治疗顺序耐受性好，FOLFIRINOX失败后吉西他滨+纳米紫杉醇仍具有治疗活性。
病例1（继续）
因为乔治的疾病负荷大，且其状态可能会恶化，因此开始时采用吉西他滨单药治疗，因为患者胆红素水平增高，将剂量由标准的1000 mg/m2减至800 mg/m2。治疗小组考虑将纳米紫杉醇加入后续治疗中。
如果乔治拟使用纳米紫杉醇治疗，需满足以下哪个标准？
（A）总胆红素水平降至≤1.5× 正常上限（ULN）
（B）必需停止吉西他滨治疗
（C）无论胆红素水平如果，纳米紫杉醇应使用较低剂量
（D）以上都是
正确答案为A。如果乔治状态改善，胆红素降至≤1.5×ULN，则纳米紫杉醇可以加入治疗方案中，中重度肝功能损伤的患者不推荐纳米紫杉醇治疗，即便是减低剂量治疗。
讨论
吉西他滨+纳米紫杉醇的标准方案是纳米紫杉醇125 mg/m2 静脉输注30-40分钟，然后吉西他滨1000 mg/m2输注 ，第1，8，15，28天一周期，轻度肝功受损（总胆红素≤1.5×ULN和或AST≤10× ULN）纳米紫杉醇不需调整剂量，但如果是中重度肝功受损则不推荐纳米紫杉醇，即便减量应用也不推荐，因为增加毒性风险。
2016ASCO年会上有二项研究报告在中度胆红素增高的患者中使用纳米紫杉醇治疗，一项研究中20例患者的中位总胆红素4.4 mg/dL，给予标准剂量（n=16）或是减低剂量（n=4）纳米紫杉醇治疗，虽然治疗后65%患者的胆红素降低，但70%患者出现3/4级毒性，主要是白细胞减少、贫血和发热。
另一项研究报告了胆红素升高患者接受纳米紫杉醇和吉西他滨治疗的早期数据，结果显示胆红素升高患者可以接受该方案治疗，中位OS不受影响，但用药剂量必需进行个体化调整，并仔细评估毒性。
与胰腺癌中的应用相反，纳米紫杉醇用于转移性乳腺癌或肺癌时允许胆红素增高时进行剂量调整，所以现在纳米紫杉醇安全用于胰腺癌伴胆红素升高患者的数据仍不充足，但随着研究的不断增加，这种情况也许会改变。
吉西他滨单药和联合用药具有肝毒性，但轻中度肝损伤时吉西他滨剂量不推荐调整，但胆红素增高会进一步增加肝毒性，应考虑减少剂量，AST增高不增加吉西他滨治疗的肝毒性。因为吉西他滨+纳米紫杉醇较单药吉西他滨的生存略优，因此有必要调整方案以减轻毒性风险。
2015年胃肠道癌症论坛上，一项单中心调整治疗方案研究中，吉西他滨1000 mg/m2 ，纳米紫杉醇125 mg/m2，第1，15，每28天一周期，去除了第8天用药。共69例患者，中位无进展生存（PFS）和OS分别为4.8和11.1月。27%患者出现神经毒性，＜2%患者有≥3级事件，8%需要生长因子治疗。目前尚不应认为该调整方案等同于标准方案，但对难以耐受标准方案患者，该双周方案很有意义。
病例1（继续）
乔治的胆红素恢复正常，允许在第8天进行纳米紫杉醇治疗，第二周期治疗后重新分期，显示部分缓解，肿瘤标志物CEA 和CA 19-9下降，继续治疗，每2个月评估胸腹和盆腔CT，血小板在第二个周期第8天治疗时降至64×109/L。
随着血细胞下降，乔治疗应当怎样继续治疗？
（A）血小板恢复后再开始吉西他滨和纳米紫杉醇治疗
（B）降低吉西他滨和纳米紫杉醇剂量1个剂量水平
（C）降低吉西他滨和纳米紫杉醇剂量2个剂量水平
（D）停用吉西他滨和纳米紫杉醇
正确答案为B。由于血小板计数下降，吉西他滨和纳米紫杉醇剂量都应降低1个剂量水平，分别减至800 mg/m3 和100 mg/m3 ，如果血细胞继续减少，应进一步降低剂量或是省略第15天的治疗或是停止治疗。
讨论
胰腺癌患者吉西他滨+纳米紫杉醇最常见（≥20%）副反应（AEs）包括中性粒细胞（ANC）减少、疲劳、外周神经病、恶心、脱发、外周水肿、腹泻、发热、呕吐、食欲减退、皮疹和脱水。最常见的严重AEs（≥1%）包括发热、脱水、肺炎和呕吐。
血小板和中性粒细胞减少是常见AEs中导致药物治疗剂量减低或停用的原因，根据这些AEs进行剂量调整的推荐比较复杂，主要根据治疗中AEs什么时候发生来决定(表1)。需要剂量调整的其它副反应包括：发热性中性粒细胞减少、外周神经病、皮肤毒性（2/3级）和胃肠道毒性（3级粘膜炎或腹泻），具体见表2。
表1 化疗开始或化疗中因中性粒细胞和血小板少剂量调整推荐
表2 胰腺癌化疗时因其它AEs剂量调整推荐
参考文献
http://www.medscape.org/viewarticle/863084
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