既往黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）以及膀胱癌中新辅助免疫治疗的相关研究表明，如果免疫治疗对某类晚期肿瘤有效，那么当免疫治疗用在这类肿瘤的早期，同样能够提高患者的肿瘤缓解率。与在晚期治疗中的作用相比，新辅助免疫治疗能够诱导更加强效和更广范围的肿瘤特异性T细胞反应。因此，免疫治疗能否用于早期肠癌的新辅助治疗一直是临床上关注的热点，而最新发表在Nature Medicine上的NICHE研究，给我们带来了不可思议的结果。
根据探索性Ⅱ期临床研究NICHE最新公布的结果，无远处转移的结肠癌患者或许可以在等待手术过程中从短程的免疫治疗（伊匹木单抗＋纳武利尤单抗）中获益。其中，错配修复功能缺陷（dMMR）的患者，可以100%从该治疗方法中获益，而错配修复功能完整（pMMR）的患者，同样有27%能够从中获益。
pMMR型肠癌也能从新辅助免疫治疗中获益？
我们知道，新辅助治疗的目的之一是降低肿瘤的术后复发或转移风险，在患者肿瘤负荷较大的情况下，新辅助治疗或许还能使手术更加容易进行。而新辅助免疫治疗的主要思路是可以在肿瘤切除前提前使患者的免疫系统识别肿瘤的变异，从而使患者的免疫系统更好地产生免疫应答。在当前这项研究中，来自荷兰癌症研究所的研究人员对肠癌的新辅助免疫治疗展开了探索。
研究共纳入40例结肠癌患者，其中21例为dMMR型，20例为pMMR型（1例患者同时为pMMR和dMMR型）。首例患者入组时间为2017年3月，81%的dMMR型患者和40%的pMMR型患者为临床Ⅲ期结肠癌。在3例患者接受纳武利尤单抗单药安全性导入后，给予37例患者伊匹木单抗＋纳武利尤单抗方案治疗。pMMR治疗组17例患者中，有8例患者随机分配接受塞来昔布。
图1. NICHE研究患者给药设计
图2. NICHE研究流程
我们知道，dMMR型肠癌约占所有非转移型肠癌的15%左右，而研究中这部分dMMR型肠癌患者在接受首次免疫治疗输注约4周后需要接受肠癌手术，但是在这短短的4周内，接受新辅助免疫治疗的dMMR型肠癌缓解率达到100%，绝大多数患者的肿瘤出现了明显的消退，或几乎完全消除，其中病理学完全缓解的患者占60%（12例）。
NICHE研究中剩下的患者为pMMR型肠癌，dMMR型患者由于具有较高的肿瘤突变负荷（TMB），因此出现免疫治疗效果较好的情况还可以理解，但是出乎意料的是，研究人员发现pMMR型治疗组27%的患者（4/15）同样在免疫治疗下产生了良好的应答。基于pMMR型肠癌占所有非转移型肠癌的85%，因此这个结果具有非常重要的意义。
图3. 新辅助免疫治疗带来病理学缓解
更低的药物剂量、更良好的治疗耐受性
既往研究表明，转移性dMMR型结直肠癌约有55%的患者能在伊匹木单抗＋纳武利尤单抗方案下出现临床客观缓解，中位起效时间约为2.8个月。与此相对的是，转移性pMMR型结直肠癌免疫治疗几乎无效。pMMR型结直肠癌疗效的显著降低与这类肿瘤中较低的TMB和降低的T细胞浸润水平有关。然而，当前NICHE研究的数据表明，至少部分pMMR型的早期肠癌患者能够从免疫治疗中获益，并且可在4周的时间内为患者带来显著的病理学降期。
图4. CD8+PD-1+型T细胞变化
为何早期肠癌对免疫治疗的响应性更强？这可能与早期肿瘤中免疫抑制和肿瘤内在因子的水平更低有关。不过，既往黑色素瘤中伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的研究表明，新辅助免疫治疗下3~4级毒性的发生率高达70%~90%。而在当前的NICHE研究中，伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合方案安全可行、耐受性良好，3~4级免疫相关不良事件的发生率为13%，将较小影响到手术的施行。而毒性显著降低的最明显原因来自于较低剂量的伊匹木单抗和较短时间的治疗过程。NICHE研究中，患者仅接受1剂伊匹木单抗 (Day 1)和2剂纳武利尤单抗（Day 1+Day 15）。此外，为何pMMR型肠癌患者同样能够出现较高的缓解率？研究人员经过队列研究探索发现，CD8+PD-1+型T细胞浸润或许为pMMR亚型肿瘤的疗效预测因子，如果能在更大的队列中对这一发现进行验证，这将有助于未来在新辅助免疫治疗研究中对pMMR亚型的肿瘤患者进行选择。
肠癌新辅助治疗的思考
截至目前为止，肠癌中新辅助化疗的数据较为缺乏。FOXTROT Ⅲ期试验对局部晚期肠癌新辅助化疗的疗效进行了评估，95%的dMMR型患者(n=106)在新辅助化疗后几乎未出现缓解，仅8.1%的pMMR型患者(n=592)在新辅助化疗后出现病理学显著缓解。不过，FOXTROT研究首次证实肠癌新辅助治疗的病理学缓解情况与复发风险密切相关：肿瘤病理学完全缓解（pCR）以及显著消退的患者，复发风险分别为0%和8%，相比之下，肿瘤未退缩的患者复发风险为26%。而当前NICHE研究表明，4周左右的治疗患者即可出现明显的病理学缓解，这可能是实现肠癌中新辅助免疫治疗的第一步。
Ⅲ期dMMR和pMMR型肠癌复发风险相似，并且即使有辅助化疗的存在，复发风险仍然高达25%。如果单独考虑N2的肠癌，那么复发风险高达40%。NICHE研究表明，通过新辅助免疫治疗肠癌手术或许可以择期进行，且术后不会产生预期外更多的并发症。目前，NICHE研究仍在持续进行，并且将加速招募患者。新辅助免疫治疗未来是否会成为早期肠癌的标准治疗方案？病理学缓解水平和复发风险之间有何关系？这都需要经过更加大型研究和更长随访时间的验证，让我们一起期待结果！
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