化疗联合抗EGFR或VEGF单抗靶向治疗是转移性结直肠癌（mCRC）的一、二线标准治疗，但对于具有不同特征的患者，系统治疗的最佳顺序并未确定。台湾的学者就此进行了一项系统回顾和荟萃分析，针对RAS野生型（RAS-WT）mCRC 患者，确定其二线治疗的最佳选择。该荟萃发现，RAS-WT mCRC患者一线至二线治疗的最佳顺序是先用基于西妥昔单抗的治疗，然后序贯基于贝伐珠单抗的方案。研究结果发表于近期的Journal of Clinical Medicine。
研究背景
转移性结直肠癌（mCRC）的一线和二线治疗通常采用化疗（CT）联合单克隆抗体靶向药物。靶向药物包括与血管内皮生长因子（VEGF）结合的贝伐珠单抗，以及作用于表皮生长因子受体（EGFR）的西妥昔单抗和帕尼单抗。化疗方案包括FOLFOX（氟尿嘧啶/亚叶酸/奥沙利铂）、FOLFIRI（氟尿嘧啶/亚叶酸/伊立替康）或FOLFOXIRI（氟尿嘧啶/亚叶酸/奥沙利铂/伊立替康）。单克隆抗体靶向药物可提高患者生存率。然而，对于具有不同特征的患者，系统治疗的最佳顺序仍未确定。
在这个系统回顾和荟萃分析中，我们回顾了当前的证据，以确定 RAS野生型（RAS-WT）mCRC 患者二线治疗的最佳选择。
研究方法
通过检索Cochrane图书馆、PubMed和 Embase数据库从建库开始到2020年8月的文章，筛选符合需要的研究。
符合条件的研究需满足以下纳入标准：（1）入组的是mCRC患者；（2）对序贯方案进行了评估，其中一线方案包括化疗联合贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗。
从纳入的研究中提取的参数包括：研究特征（第一作者、出版年份、研究国家、研究设计和研究时期）；患者特征（ECOG评分）；每个治疗组的患者人数；治疗方案的特点（化疗主干、靶向治疗、一线、二线或三线）；以及每个临床试验的治疗方案的有效性。我们分析了所有患者的总生存（OS）、无进展生存（PFS）和客观缓解率（ORR）。
研究结果
共筛选出13项随机对照试验和4项回顾性研究，所有研究均报告了KRAS-WT mCRC患者的PFS、OS和ORR结果。
不同的序贯方案对PFS、OS和ORR的影响
1）在一线治疗接受CT加贝伐珠单抗的KRAS-WT mCRC 患者中：
● 与二线治疗仅接受另一个不同的CT相比，换用另一个不同的CT同时联用抗EGFR药物带来更好的PFS和ORR结果（PFS，HR = 0.71；ORR，OR = 2.96）；但二者之间OS没有显著差异（OS，HR = 0.84）。
● 与二线治疗仅接受另一个不同的CT相比，换用另一个不同的CT同时继续使用贝伐珠单抗的PFS和OS结果显示出显著获益（PFS, HR = 0.61；OS，HR = 0.69）；但二者之间ORR没有显著差异（ORR，OR = 1.56）。
● 二线治疗换用另一个不同的CT但继续使用贝伐珠单抗，与换用另一个不同CT的同时换用抗EGFR药物，PFS、OS和ORR的差异不显著（PFS，HR = 0.92；OS，HR = 0.91；ORR，OR = 0.34）。
● 二线治疗接受另一个不同的CT，与接受CT+抗EGFR药物相比，结果无显著差异（PFS，HR = 1.03；OS，HR =0.84；ORR，OR = 1.73）。
2）在一线治疗接受CT加西妥昔单抗的KRAS-WT mCRC 患者中：
● 二线治疗接受另一个不同的CT同时继续联用抗EGFR药物，与仅接受另一个不同的CT但不联用靶向药物相比，结果更好（PFS，HR = 0.74；OS，HR = 0.76；ORR，OR = 2.21）。
3）在KRAS-WT患者中，CT+抗EGFR药物交叉到CT+抗VEGF药物，与CT+抗VEGF药物交叉到CT+抗EGFR药物相比，OS显著获益（OS，HR = 0.70），而PFS和ORR没有显示出显著差异（PFS，HR = 0.78；ORR , OR = 0.91）。
原发肿瘤部位和交叉方案对 OS 的影响
KRAS-WT患者中，CT+抗EGFR药物交叉到CT+抗VEGF 药物，对比CT+抗VEGF药物交叉到CT+抗EGFR药物：当肿瘤位于左侧时，OS有显著获益（OS，HR = 0.70）；当肿瘤位于右侧时，则OS没有显著差异（OS，HR = 0.90）。
总结
在一线贝伐珠单抗联合化疗后疾病进展的患者中，二线治疗“转换化疗主干但保留贝伐珠单抗”与“转换化疗但不联用靶向治疗”相比，PFS和OS结果更好；“化疗主干和靶向治疗都转换”与“转换化疗但不联用任何靶向治疗”相比，PFS明显更好，但OS无显著差异；“转换化疗骨干但保留贝伐珠单抗”与“转换化疗骨干并将靶向治疗换为抗EGFR单抗”比较，生存结果无差异。
相比之下，一线治疗接受抗EGFR单抗或抗VEGF单抗联合化疗的患者中，二线治疗时两种方案互相交叉，OS有显著差异。
上述分析还发现，贝伐珠单抗治疗后接受西妥昔单抗治疗的患者生存结果较差，其中的生物学机制尚不清楚。既往有研究发现，抗VEGF单抗可能会激活RAS通路，促进对抗EGFR抗体的耐药性。上述对后续治疗方案选择的分析可能有助于确立贝伐珠单抗一线治疗失败后的二线治疗，以获得更好的生存率。
在接受西妥昔单抗联合化疗作为一线治疗的mCRC患者中，“换化疗主干但保留西妥昔单抗”作为二线选择显示出比“换化疗但没有任何靶向治疗”更好的生存率和 ORR。西妥昔单抗+化疗作为一线治疗后，二线治疗序贯贝伐珠单抗+化疗，OS优于基于贝伐珠单抗的一线治疗序贯基于西妥昔单抗的二线治疗。这表明，在基于西妥昔单抗的一线治疗失败后，转换化疗方案但保留西妥昔单抗是最佳的二线方案。
概而言之，这项荟萃分析确定了不同的靶向治疗顺序，尤其是一线和二线治疗中不同的靶向治疗顺序对RAS-WT mCRC患者的治疗效果。此外，这项分析还探讨了在不同的一线和二线治疗顺序中，转换化疗主干和原发肿瘤部位的影响。研究表明，对于一线贝伐珠单抗治疗失败的患者，在选择二线治疗时，能够改善OS的最佳选择是改变化疗方案而保留贝伐珠单抗。此外，RAS-WT mCRC患者一线至二线治疗的最佳顺序是先用基于西妥昔单抗的治疗，然后序贯基于贝伐珠单抗的方案。
Wu CC, Hsu CW, Hsieh MC, et al. Optimal Sequence and Second-Line Systemic Treatment of Patients with RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: A Meta-Analysis. J Clin Med. 2021 Nov 4;10(21):5166.
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