三叉神经痛，是最常见的脑神经疾病，以一侧面部三叉神经分布区内反复发作的阵发性剧烈痛为主要表现。目前仅有一款药物获得FDA批准用于治疗三叉神经痛——卡马西平（Carbamazepine），但其副作用也非常明显。近日，约翰·霍普金斯大学的研究人员在Science Advances 发表了研究论文。
该研究表明，三叉神经痛患者脑脊液中会集聚活性氧（ROS），它们会直接激活疼痛离子通道TRPA1，该研究进一步确定了NRF2转录网络是三叉神经痛的潜在治疗靶点。激活NRF2抗氧化转录网络与抑制TRPA1一样具有镇痛效果。该研究确定了两种NRF2网络调节剂作为潜在的治疗方法。其中一种候选药物依西美坦（Exemestane）已获得FDA批准用于治疗乳腺癌，因此这可能是治疗三叉神经痛的一种有前途的替代疗法。
慢性疼痛会对生活质量产生负面影响，而且很多经常开的止痛药都有成瘾性，过量使用是危险的。近日，由华威大学生命科学学院的科学家领导的研究团队在Nature Communications 上发表了一篇研究，分析了一种名为BnOCPA(苄氧基环戊腺苷)的化合物，该化合物被发现是一种强大的选择性镇痛药，在测试模型系统中不会上瘾。
许多药物是通过激活细胞表面被称为G蛋白的适配器分子来起作用的。G蛋白的活化可引起多种细胞效应。由于BnOCPA只激活一种G蛋白，其作用具有很强的选择性，使产生负面影响的可能性降到最低。BnOCPA不仅有潜力成为一种新型止痛药，而且它向我们展示了一种在药物发现中靶向其他GPCRs的新方法。
慢性痛给人们身体健康和生活质量带来严重挑战。神经病理性疼痛都会向慢性发展，成为难治性的慢性痛。 中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院人体解剖与组胚学系的马超教授团队通过对外周神经损伤导致神经病理性疼痛的动物模型研究发现，第10号染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白基因（PTEN）参与了神经病理性疼痛的发生与发展过程。
特异表达在脊髓背角星形胶质细胞上的PTEN通过下调下游胆固醇合成通路中的关键酶干预胆固醇合成，并最终引起炎症通路的激活和神经元活化从而导致神经病理性疼痛。该研究成果发表在Pain 上。
α2A-肾上腺素能受体（α2AAR）是一种A类G蛋白偶联受体，在中枢神经系统中的激活具有缓解疼痛的效果。由于α2AAR能够结合下游多种信号蛋白从而产生不同的生理效应，因此开发一种结构不同于传统咪唑类药物，并能选择性激活下游特定信号通路的新型激动剂，可能会消除或降低其镇静作用，从而作为非阿片类镇痛药而得到应用。近日，中外学者合作在Science 杂志发表了最新的研究成果。
该研究从超大数据库中对接筛选出了低EC50 α2AAR的部分激动剂。一些先前未经表征的激动剂在神经性和炎症性疼痛模型中起到扛异常疼痛和镇痛作用，并且能在正常动物中缓解急性伤害感受。最有前途的是’9087和PS75，它们都有强烈的镇痛作用，没有右美托咪定的镇静副作用，并且是可口服。虽然其对于心血管的副作用未作充分研究，这些药物前体为新型非阿片类疼痛疗法带来新的曙光。
35. mTOR-neuropeptide Y signaling sensitizes nociceptors to drive neuropathic pain
DRG和脊髓是疼痛传递通路中的关键枢纽。为探究mTOR在神经病理性疼痛中的作用，研究人员利用选择性神经损伤模型(SNI)，发现mTOR信号通路在DRG大细胞机械感受神经元(mechanoreceptor)和脊髓背角小胶质细胞中显著上调。研究人员发现仅在DRG神经元内敲除Mtor显著缓解雌雄小鼠的痛觉过敏(hyperalgesia)、痛觉超敏(allodynia)和自发性疼痛 (spontaneous pain)，而在小胶质细胞内敲除Mtor基因并不能产生任何疼痛的缓解。
36. RNF220 is an E3 ubiquitin ligase for AMPA receptors to regulate synaptic transmission
在此小鼠模型中，大脑皮层和海马的发育和形态结构未见异常，但AMPA受体介导的微小兴奋性突触电流（mEPSC）的振幅和频率，及刺激性兴奋性突触电流（eEPSC）均显著性增强，而长时程增强LTP能力显著减弱，同时神经突触后致密体（PSD）中AMPA受体的表达水平显著上升，而NMDAR以及其他兴奋性突触关键蛋白的表达没有明显变化。这一发现表明，E3连接酶RNF220参与调控兴奋性突触传递和突触可塑性，并提示可能是通过调节AMPA受体的蛋白稳定性以发挥作用的。
综上，该研究发现RNF220是一种新的AMPA受体的E3泛素连接酶，阐明了其在兴奋性突触传递和可塑性调控及学习记忆功能中的作用机制，有助于进一步深入研究突触蛋白稳定性调控在大脑生理功能及病理过程中的作用机制。
AAV病毒是体内基因递送和基因治疗研究的热门工具。在研究特定组织器官的疾病机制和治疗方式时，除了选择具有组织嗜性的血清型外，使用合适的特异性启动子也是靶组织中高效表达目的基因的关键。
特异性启动子的最大的优点是它所启动的外源基因在受体中仅在需要的部位特异表达。克服了组成型启动子启动的外源基因在受体植物中非特异、持续、高效表达所造成的浪费，增加转基因的效果，因此越来越多的研究人源选择使用特异性启动子。
hSyn启动子来源于人SYN1基因的启动子，该基因表达产生的Synapsin I蛋白，是特异表达在神经元内的蛋白，因此一般选择hSyn启动子作为神经元的特异性启动子。Synapsin I蛋白主要表达在轴突末端，特别是在突触小泡的膜上，在调节轴突生成和突触形成方面发挥重要作用。
小胶质细胞是定居在中枢神经系统中的单核巨噬细胞，在神经系统中，小胶质细胞不断清除斑块、受损的神经元和传染性物质，是主动免疫防御的主要形式。现在一般采用F4/80、CD68或者Iba1启动子作为小胶质细胞特异性启动子。
最新研究发现，脂肪组织也可分泌细胞外囊泡（EVs）作为新型脂肪因子在器官间通讯中发挥重要作用，如肝脏和骨骼肌，并参与了非酒精性脂肪性肝病和2型糖尿病的发展。然而，EVs能否介导脂肪组织-大脑间通讯，尚不得而知。
研究的创新性体现在：1）发现一条新的脂肪-大脑间信息交流的途径：脂肪组织EVs；2）发现一个糖尿病认知功能障碍发生的新机制：糖尿病脂肪组织EVs可造成突触丢失和认知功能损伤；3）发现脂肪组织EVs及其中的miRNAs可作为潜在的糖尿病认知功能障碍治疗的新靶点。
39. IRES-mediated Wnt2 translation in apoptotic neurons triggers astrocyte dedifferentiation
本研究采用局灶性脑皮质缺血损伤模型，研究星形胶质细胞去分化机制及其在神经元再生中的作用。结果发现：皮质局灶性缺血可诱导小鼠、灵长类动物和人类凋亡神经元中Wnt2蛋白的快速上调，并激活反应性星形胶质细胞中的经典Wnt信号传导。损伤局部注射Wnt2 shRNA可减弱星形胶质细胞的去分化反应，而过表达Wnt2则可促进神经祖细胞标志物的表达和神经元再生。在Caspase-3-/-小鼠缺血皮质中，Wnt信号的激活和星形胶质细胞的去分化均受到抑制，而过表达β-catenin不仅可促进神经元发生，还可促进相应的功能恢复。进一步机制研究发现，凋亡神经元通过核糖体内部进入位点（IRES）介导Wnt2 蛋白翻译上调，干预IRES 介导的蛋白翻译中的关键蛋白DAP5可显著阻断缺血诱导的Wnt 信号激活和星形胶质细胞去分化。
本研究证明了皮质凋亡神经元可通过IRES机制上调Wnt2蛋白的翻译，进而触发反应性星形胶质细胞去分化，这一现象可能在小鼠、猕猴及人类保守。该研究揭示了一种诱导星形胶质细胞去分化的“SOS”机制，提示Wnt2/β-catenin信号可作为潜在的缺血性卒中治疗靶点。
40. Transient neurogenesis in ischemic cortex from Sox2+ astrocytes
研究证明皮质局部缺血后，星形胶质细胞可去分化，可能产生神经元，但具体哪一类星形胶质细胞亚群具有神经元再生潜能尚不明确，课题组进而采用新型微小皮质缺血模型，结合Retro-GFP标记，Nestin-CreER、PDGFRα-CreER、GFAP-CreER、Glast-CreER、Sox2-CreER、ROSA-YFP、ROSA-DTA工具小鼠，进行细胞命运追踪和干细胞剔除实验，发现皮质缺血后存在一过性的神经元发生，Sox2阳性星形胶质细胞是成年皮质中主要的具有神经元发生潜能的细胞。
另外，课题组在猕猴的局灶性缺血皮质中也观察到类似的Sox2的表达上调和DCX阳性细胞。该研究提示成年大脑皮质缺血后可能存在神经元发生，激活Sox2阳性星形胶质细胞可能有助于促进缺血皮质的修复
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